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肝疾患、慢性消耗性疾患、重症感染症などの患者では血清アルブミン値が低下していることが多い。このような低アルブミン血症の患者ではヒト血清アルブミン(HSA)への結合能が高い抗菌薬の排泄が早くなり、細菌感染症の治療効果が低下すると考えられる。加えて、抗菌薬の薬物療法で一般的な多剤併用時にも、併用薬物がHSAへの結合で競合すれば、同様に治療効果の低下が懸念される。しかし、現状では抗菌薬とHSAの詳細な相互作用情報が少なく、この仮説を検証するのが難しい。本研究では、X線結晶構造解析法を用いて抗菌薬とHSAの複合体構造を決定し、抗菌薬とHSAの詳細な相互作用様式を明らかにする。そして、HSAとの結合に際し相互に影響を与えることが予測される薬物を併用して、抗菌薬の薬剤感受性試験を実施し、併用薬物の抗菌活性への影響を評価する。以上により、薬物併用時の抗菌薬の薬効変化をHSA結合様式と相関させつつ明らかにし、「併用薬物を考慮した最適な抗菌薬の投与設計」の実現に向けた基礎データの収集を図る。
本年度は、これまでに構造解析に成功したセフトリアキソン、セファゾリンの薬剤感受性試験を中心に研究を実施した。既報の通りHSA添加した培地ではセフトリアキソンとセファゾリンのMIC値は上昇した。この条件でHSAの各薬物結合部位に結合することが知られている薬剤を用いて、再度薬剤感受性試験を実施した結果、セフトリアキソンとセファゾリンの結合部位と一致する薬剤で量依存的なMIC値の低下が観察された。また、平衡透析法を用いた結合競合実験でも両者はHSAの結合部位を取り合っている結果が得られた。本研究を通し、抗菌薬特にセファロスポリンの正確なHSA上の結合位置を明らかにし、薬剤併用時に薬効が変化する可能性がある薬剤候補の絞り込みができた。
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