研究課題
シスプラチンは多くの固形がんの標準治療に用いられているが、副作用として高頻度に発現する腎障害は治療継続の妨げとなる場合があり、臨床上大きな問題と なっている。一方で、シスプラチン誘発腎障害の予防に推奨される薬剤はなく、現在臨床で行われている腎障害予防法では、腎障害を完全には防ぐことができないため、新しい予防法の確立が求められている。そこで本研究では、シスプラチン誘発腎障害に対する予防薬開発を目的とした。 まず、米国FDAに報告された約1400万症例の有害事象自発報告データベース (FAERS) を解析し、シスプラチン投与による有害事象の報告症例において、腎障害の報告割合を減少させる既存医薬品を抽出し、予防薬候補薬剤として脂質異常症治療薬であるフェノフィブラートを抽出した。次にHK2細胞(ヒト近位尿細管細胞) を用いて、シスプラチン誘発細胞障害に対するフェノフィブラートの影響を検討したところ、フェノフィブラート併用によりシスプラチンによる細胞生存率の低下が有意に改善された。C57BL/6雄性マウスを用いて、シスプラチン誘発腎障害モデルを作製し、各種腎機能パラメーターおよび病理学的評価によりフェノフィ ブラートの腎障害に対する影響を評価した結果、フェノフィブラート併用により、シスプラチン誘発腎障害を有意に抑制することが明らかになった。2023年度は、フェノフィブラートのシスプラチン誘発腎障害の予防作用の機序解明のための検討を行った。フェノフィブラートは、シスプラチンの腎臓蓄積量は変化させず、PPARaを介した近位尿細管細胞保護作用により、シスプラチン誘発腎障害抑制作用を示す可能性が示唆された。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件)
Clinical and Translational Science
巻: 16 ページ: 2369～2381
10.1111/cts.13638
The Journal of Clinical Pharmacology
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