抗菌薬併用によるアルミニウム吸収亢進の全身曝露評価およびメカニズムの解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K16089
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 今岡 鮎子 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (10710957)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: キレート形成 / 薬物相互作用 / 金属カチオン / ニューキノロン系抗菌薬

研究実績の概要

アルミニウムはヒトにおいて必須の元素ではなく、腸管からほとんど吸収されないと言われており、むしろ過剰摂取するとアルツハイマー病などの神経変性疾患につながるとされている。また、マグネシウムは緩下剤や制酸剤として広く使用されており、安全性の高い医薬品として認識されていたが、近年酸化マグネシウム製剤服用による高マグネシウム血症に起因する死亡例が数件報告されている。先行研究において、ニューキノロン系抗菌薬併用による金属カチオンの吸収亢進が観察されており、これが生体レベルでも起こると上記のようなリスクが生じる可能性がある。そこで本研究では、ニューキノロン系抗菌薬併用による金属カチオンの吸収亢進について、小動物を用いて検討することでより臨床的な評価を行うことを目的とし、ラットを用いた in vivo 検討を中心に行った。
本年度は、ニューキノロン系抗菌薬の一種であるシプロフロキサシンと酸化マグネシウム製剤をラットに投与することにより、両者の薬物動態を定量的に評価した。その結果、酸化マグネシウム製剤の併用によりシプロフロキサシンの薬物血中濃度-時間曲線下面積は 20% 程度に低下した。これは、ヒト臨床試験で観察された低下率とほぼ一致しており、本評価系は臨床試験結果を良好に再現できるものだと考えられる。一方で、酸化マグネシウムの薬物血中濃度-時間曲線下面積はシプロフロキサシンの併用により増大する傾向が確認できている。よって、先行研究とは金属の種類は異なるものの、生体においても、金属カチオンの吸収はニューキノロン系抗菌薬の併用により増大する可能性が示唆された。しかし、アルミニウムを用いた検討および臓器移行性については、未だ結果が得られていないことから、generalize するには及ばないため、引き続き検討を進めていく。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究計画書に沿って、ラットを用いて、シプロフロキサシンと酸化マグネシウムを用いた薬物動態試験を行い、両者の血中濃度推移および薬物動態パラメータを定量的に解析した。その結果、マグネシウム併用によるシプロフロキサシン吸収の低下の程度は、過去のヒト臨床試験結果と良好に対応していた。一方で、マグネシウムの吸収はシプロフロキサシンの併用により増大する傾向が見られており、生体レベルにおいてもニューキノロン系抗菌薬併用による金属カチオンの吸収亢進が起こる可能性が示唆された。
一方で、本年度はCOVID-19の影響により、アルミニウムを用いたラット動態試験は実施できていない。よって、進捗状況としてはやや遅れていると判断した。

今後の研究の推進方策

引き続き、ラットを用いた薬物動態試験により、アルミニウムの吸収動態を評価していく。また、先行研究で観察されたアルミニウム吸収増大のメカニズム解明に向けて、消化管吸収モデル細胞を用いた膜透過実験も進めていく。

次年度使用額が生じた理由

本年度はCOVID-19の影響により、実験計画がやや遅れていることと、旅費が不要となったたため、次年度使用額が生じた。この次年度使用額は、本年度に実験予定であったラット薬物動態試験の一部を実施するのに使用する。