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2020 年度 実施状況報告書

シグマ1受容体変異を伴う筋萎縮性側索硬化症の病態解明と創薬

研究課題

研究課題/領域番号 20K16128
研究機関東北大学

研究代表者

篠田 康晴  東北大学, 薬学研究科, 助教 (70806405)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードシグマ1受容体 / 筋萎縮性側索硬化症 / シグマ1受容体作動薬 / 創薬
研究実績の概要

私たちは今年度、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を引き起こすとされているシグマ1受容体の遺伝子変異が当該分子や運動神経細胞にどのような影響を及ぼすかについて、運動神経細胞様の培養細胞であるNSC-34細胞を用いて検討を行った。さらに、シグマ1受容体作動薬や野生型(正常な)シグマ1受容体の共発現の効果についても検討を行った。
同細胞においてシグマ1受容体ALS変異体(E102Q)は野生型と異なる界面活性剤に不溶性な性質を得ており、これにより細胞内で異常な凝集体形成や細胞への毒性につながっていると考えられる。一方、作動薬SA4503の処置により、異常な不溶性や毒性は軽減できることを明らかとした。また、野生型シグマ1受容体の共発現によってもALS変異体の異常な不溶性を軽減できることも確認した。これまでシグマ1受容体は単量体のみならず、二量体や四量体、さらに高次のオリゴマーを形成することが報告されている。今回の研究において、野生型が単量体や二量体として存在するのに対し、ALS変異体は加えて三量体や四量体としても存在することが明らかとなった。このことも、ALS変異がシグマ1受容体の凝集体形成に寄与していると推察される。また、SA4503により不溶性のALS変異体(単量体~四量体)を低下させ、可溶性の単量体を増加させることも明らかとした。
これらの知見により、シグマ1受容体の遺伝子変異に伴うALS病態に対し、将来的には作動薬や遺伝子治療などが有効な治療方法になるのではないかと期待される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

筋萎縮性側索硬化症(ALS)を引き起こすとされているシグマ1受容体の遺伝子変異がどのように神経毒性を引き起こすのか、また作動薬がどのような効果を示すかについて培養細胞レベルではあるが、明らかとすることができた。

今後の研究の推進方策

今後は従来通り作製中のシグマ1受容体の遺伝子変異を導入したノックインマウスに対し、作動薬の効果を検討することで、研究のさらなる発展を行いたいと考えている。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Wildtype σ1 receptor and the receptor agonist improve ALS-associated mutation-induced insolubility and toxicity2020

    • 著者名/発表者名
      Shinoda Yasuharu、Haga Yudai、Akagawa Koichiro、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 295 ページ: 17573~17587

    • DOI

      10.1074/jbc.RA120.015012

  • [学会発表] シグマ1受容体ALS変異体の異常な不溶化と毒性に対するシグマ1受容体 アゴニスト・野生型シグマ1受容体の作用2021

    • 著者名/発表者名
      篠田康晴、芳賀悠大、赤川公一朗、福永浩司
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会

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公開日: 2021-12-27  

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