| 研究課題/領域番号 |
20K16136
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
神林 隆一 東邦大学, 医学部, 助教 (70837492)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 重水素化 / 心房細動 / 抗不整脈薬 / 病態モデル / 心室再分極 |
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| 研究実績の概要 |
心房細動治療薬dronedaroneの重水素化誘導体poyendaroneの持続性心房細動に対する停止効果を評価した。
慢性房室ブロック犬の心房を6週間以上高頻度電気刺激することにより、持続性心房細動を誘発した。この持続性心房細動犬モデルにホルター心電計を装着し、無麻酔下で3 mg/kgのpoyendarone (n=4)、dronedarone (n=4)、amiodarone (n=4)または溶媒のethanol (n=4)を静脈内投与した。得られたホルター心電図を解析し、薬物の心房細動停止効果および心室再分極時間に対する作用を評価した。さらに、催不整脈作用を反映する、心室再分極時間の一拍毎の変動指標short-term variability (STV)を算出した。
Poyendarone、dronedaroneおよびamiodaroneは、いずれも4例中2例で持続性心房細動を停止した。一方で、溶媒のethanol投与群では持続性心房細動の停止は認められなかった。Poyendarone、dronedaroneおよびamiodarone投与後の補正QT間隔の最大変化はそれぞれ+7±5 ms、+16±11 msおよび+6±7 msであり、STVの最大変化はそれぞれ+1.21±0.49 ms、+3.06±0.80 msおよび+1.05±0.41 msであった。
上記の結果から、重水素化はdronedaroneの持続性心房細動に対する停止効果に大きな影響を与えないことが示された。一方、poyendarone投与群ではdronedarone投与群と比較し、補正QT間隔およびSTVの延長程度が小さいことから、重水素化はdronedaroneの心室不整脈発生リスクを低減する可能性が示唆された。本研究で得られた成果は原著論文として公表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度計画していた持続性心房細動犬モデルの構築およびそれを使用した評価が順調に進んだことにより、重水素化がdronedaroneの持続性心房細動に対する停止効果を維持したまま、その心室不整脈発生リスクを低減することを解明できた。一方で、dronedarone重水素化誘導体poyendaroneの抗心房細動作用を特徴づけるためには、既存の抗心房細動薬の結果と比較検討する必要がある。しかしながら、現時点では発作性・持続性心房細動犬モデルに対する既存薬の抗心房細動効果に関する情報が不足している。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度までに、正常犬および発作性・持続性心房細動犬モデルを使用し、dronedarone重水素化誘導体poyendaroneの電気生理学的作用、薬物動態、抗心房細動効果および心室不整脈発生リスクの評価を実施した。次年度以降は、poyendaroneの臨床応用へ向け、その主要活性代謝物を同様の方法で評価することを予定している。この評価により、poyendaroneの薬物動態学的および薬力学的特徴を詳細に解析でき、ヒトに投与する際の有効性および安全性をさらに正確に予測することが期待できる。また、poyendaroneの抗心房細動作用の特徴づけを行い、既存の心房細動治療薬との違いを明確にする必要がある。そこで、発作性・持続性心房細動犬モデルを引き続き活用し、既存および開発中の心房細動治療薬を評価し、poyendaroneとの比較検討を進めていく。
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