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腸内分泌細胞は、様々な腸管ホルモンを分泌し、消化液分泌、腸管運動、腸管免疫、食欲、代謝を制御する。腸内分泌細胞が、加齢に伴う腸の機能変化、発がんリスクの上昇、全身の恒常性破綻に与える影響はいまだ明らかではない。本研究では、トランスクリプトーム解析、腸オルガノイド培養技術を用いて、腸内分泌細胞分化の加齢変化とその制御機構を明らかにすることを目的とする。
自然加齢マウス（約2歳齢）を用いた組織学的解析により、加齢に伴う腸内分泌細胞の増加を見出した。そこで、腸内分泌細胞の加齢変化の分子基盤を明らかにするために、若齢、加齢マウス由来腸上皮細胞のsingle cell RNA-seq解析を行った。しかしながら、腸内分泌細胞はシングルセル化処理に弱く、解析に十分な細胞数が得られなかった。その他の腸上皮細胞種については、加齢に伴う細胞構成変化や細胞種特異的な遺伝子発現変化を検出することができた。加齢に伴い発現変動する遺伝子群の上流解析、ならびに若齢マウス由来の腸オルガノイドを用いてスクリーニングを実施した結果、腸上皮の加齢変化を誘導する複数のシグナル伝達経路を同定した。加齢に伴うこれらシグナル伝達経路の活性変化が、マウス小腸で実際に起きていることを確認した。さらに、これらシグナル伝達経路間の活性化レベルのバランスが、加齢時の腸上皮幹細胞維持に重要であることを示した。一方、これらシグナル伝達経路の活性変化に対する感受性は腸上皮細胞種ごとに異なることを見出し、加齢に伴う腸内分泌細胞増加に寄与するシグナル伝達経路を同定した。本研究によって、腸内分泌細胞だけではなく、様々な腸上皮細胞種の加齢変化を制御するシグナル伝達経路群が明らかとなった。また、オルガノイドを用いて臓器の加齢変化を模倣する系の構築に成功し、本研究成果が今後の臓器老化研究の発展に寄与すると考えられる。
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