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ユビキチンリガーゼ（E3）複合体LUBACは細胞内シグナル伝達の足場となる直鎖状ユビキチン鎖の生成を介して、炎症や免疫制御を司るNF-κBの活性化に極めて重要な役割を果たしている。近年、直鎖状ユビキチン鎖を含む複合型ユビキチン鎖の存在が見出され、LUBACと別のE3が協調的にユビキチン鎖形成に関与していることが示唆された。本研究では、我々が独自に同定した新規LUBAC結合E3がLUBACとの相互作用を介して生体防御応答をどのように制御するか、NF-κB経路や細胞死への影響を中心に解析した。その結果、当該E3は炎症刺激に応答してLUBACに結合し、NF-κBの活性化を抑制することを見出した。また、同E3欠損マウスは敗血症に対する高感受性や潰瘍性大腸炎の増悪傾向を認め、個体レベルにおいても同E3が抗炎症に寄与する重要な生体防御因子であることが明らかになりつつある。重要なことに、同E3欠損マウス由来のMEFは、炎症誘導型細胞死であるネクロプトーシスに対して高い感受性を認め、細胞死過程に起こる基質への直鎖状ユビキチン鎖形成が著しく減弱していることが明らかとなった。本研究により、同E3はLUBACと協働で基質にユビキチン修飾を施すことでネクロプトーシスを制御し、炎症性疾患の病態形成を抑制している可能性が示された。さらに、同E3はLUBAC非依存的な方法でアポトーシスの制御にも関与することを見出しており、同E3の更なる解析が生体防御応答の要となる細胞死制御機構の解明に繋がるものと期待される。
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