| 研究実績の概要 |
自閉スペクトラム障害(Autism spectrum disorder, ASD)は遺伝的要因が複雑に関与して起こる神経発達障害であり、その病理学的基盤の解明や予防法・治療法 の開発が強く望まれている。神経細胞のシナプスに発現しているPrickle2はASDやてんかんとの関連が示唆される平面内細胞極性調節因子の一つであり、その発 現制御が正常な神経機能の維持に必須である。研究代表者はバイオインフォマティクス解析により、Prickle2 mRNAの3'非翻訳領域を標的とし得るマイクロRNA (miRNA)を抽出し、さらに分子生物学的手法によりPrickle2の制御因子として3種のmiRNAを同定した。また、この過程において細胞株や神経初代培養において 特定のmiRNAを強制発現する手法やレンチウイルスベクターを用いて特定のmiRNAをノックダウンする手法を確立した。
さらに、研究代表者は複数のmiRNAが脳内での神経新生に関与している可能性を見出した。神経新生は哺乳類の脳内で成熟後も続く神経前駆細胞の増殖・分化・ 成熟とそれによる中枢神経系の維持・再構築のための内因性機構であり、その破綻はASDのみならずうつ病・統合失調症等の精神疾患、アルツハイマー病等の加齢性疾患と密接に関係している。成熟した中枢神経系において神経新生を制御するシステムとしてセロトニン神経系の関与が知られている。最終年度である令和4年度には、miRNAの精神神経疾患関連症状への関わりや神経新生機序を介した作用メカニズムの解析を進めた。具体的には、セロトニン刺激による神経新生の過程では、セロトニン神経の投射先である海馬でmiRNA発現が変化し、神経新生を制御する成長因子、その受容体群から成る信号系が強化されると想定し、マウスモデルを利用した行動解析・組織学的解析・網羅的遺伝子発現解析による多面的検証を行い、現在論文投稿を準備中である。
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