研究課題/領域番号 |
20K16344
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研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
研究代表者 |
宮田 憲一 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞老化プロジェクト, 研究員 (20816938)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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キーワード | 細胞老化 / 反復配列 / SASP / 乳がん |
研究実績の概要 |
我が国の乳がんの罹患率は年々増加傾向にあり、女性では罹患率が最も高いがんである。乳がんの約70%はER(エストロゲン受容体)陽性型であり、エストロゲンにより増殖・転移が促進されるため、エストロゲンの働きを抑制するホルモン療法が広く行われている。しかし、約30%のER陽性型乳がん患者においてはホルモン療法に対して不応性であることや、長期療法によって治療耐性を獲得し再発を来たすこと等が問題となっている。そのため、既存療法に代わる革新的な新規治療戦略の開発が強く求められている。 申請者はこれまでに、ゲノム上の遺伝子非コード領域の反復配列のクロマチン構造が、老化細胞ではオープン(転写活性化)状態にあり、この特徴的な染色体構造:ORSP(Opened Repetitive Sequence Phenotype)がSASP(Senescence-Associated Secretory Phenotype)因子の遺伝子発現に重要であること、そして、がん微小環境に存在する老化細胞がORSPを示すことでSASP因子を分泌し、がん細胞の悪性化を助長していることを明らかにしてきた。そこで、本研究計画では、老化細胞で特徴的なORSPが、一部の乳がんでも形成されているという我々が同定した新知見に基付き、乳がんにおけるORSPが腫瘍悪性化機構へ及ぼす影響の解明、さらには乳がんの新規治療戦略の開発へ繋げることを目的としている。 先ず本年度は、計画通り乳がん細胞及び老化細胞において、ORSPを検出する方法の確立を試みた。次に、ORSPが細胞へ与える影響を検討するために、非コード領域をオープン(活性化)状態に改変する技術(Epigenome editing法)の導入を行った。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在までに研究代表者は、乳がん細胞及び老化細胞においてORSP(Opened Repetitive Sequence Phenotype)を検出及び評価する方法を確立するために、様々な細胞株でDNA-Fluorescence in situ hybridization(DNA-FISH)解析を実施し、一部の乳がん細胞株及び老化細胞においてORSPを検出することに成功した。また、ORSPの機能解析を行う準備段階として、非コード領域をオープン(活性化)状態に改変する技術(Epigenome editing法)を導入し、人工的にORSPを誘導することも成功した。以上の成果より、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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今後の研究の推進方策 |
次年度は、ORSPが細胞へ与える影響を解明することを目指し、研究をさらに推進させる。まず、高頻度にORSPが起きている細胞とそうでない細胞とを、ゲノムワイドにクロマチン領域の活性化・不活性化状態を評価できる系を用いて、ORSPがドライブする異常な染色体構造(クロマチン構造及びゲノム間相互作用)を解析する。さらには、RNA-seq法などを用いて比較解析を行い、ORSPがSASP因子を誘発するメカニズムや他の責任遺伝子群(パスウェイ)も同定することで、ORSPが細胞へ与える影響を網羅的に解析し、ORSPが腫瘍悪性化機構へ及ぼす影響の解明に向けた方策を得たい。
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