| 研究課題/領域番号 |
20K16390
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
樋口 芙未 帝京大学, 医学部, 助教 (20537104)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 神経膠腫 / TMZ / ミスマッチ修復欠損 / PARP阻害薬 / 薬剤抵抗性 |
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| 研究実績の概要 |
再発悪性神経膠腫の再発腫瘍の20-30％にmismatch repair (MMR)遺伝子の変異が認められ、この変異が標準治療薬であるアルキル化剤Temozolomide(TMZ)に対する抵抗性の要因となっている。本研究では、再発腫瘍をターゲットとしたMMR変異TMZ抵抗性腫瘍に対するあらたな治療戦略の開発を目的としている。
複数の神経膠腫細胞株に対して、MMR遺伝子であるMSH6遺伝子の発現低下株を樹立し、TMZに対する抵抗性が獲得されることを確認した。これらの細胞に対して、TMZに加えて、PARP阻害剤を併用したところ、細胞増殖抑制効果が得られ、TMZに対する感受性が回復することを確認した。次に、このＰＡＲＰ阻害剤の効果について、そのメカニズムを解明のため、PARPたんぱく質が重要な役割を果たすDNA修復機構であるBase Excision Repair(BER) pathwayに注目した。他のさまざまな方法でBERシグナルの阻害を行ったが、PARP阻害剤と同様の効果は得られなかったことから、PARP阻害剤併用によるTMZ感受性の回復のメカニズムはBER阻害によるものではない可能性が示唆された。そこで、TMZ抵抗性神経膠腫株についてTMZ単独、TMZ＋PARP阻害剤投与下での、Microarrayによる遺伝子発現解析を行った。BER pathwayをはじめとした各種DNA修復機構に関わる遺伝子の発現変化を解析したが、コントロール細胞と比較して、遺伝子発現に大きな変化はみられなかった。今後、Miroarray解析にて発現変化の認められた遺伝子についてＰＡＲＰ阻害剤の効果との関連を解明していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
研究者の研究機関の異動により遅れが生じた。今年度は研究環境が整ったため、Microarrayの解析をすすめることで、遅れは取り戻せる見込みである。
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| 今後の研究の推進方策 |
Microarrayの解析をすすめ、PARP阻害薬追加時に発現変化するmolecular pathwayを同定する。
あらたに同定されたmolecular pathway遺伝子の阻害や賦活効果をTMZ抵抗性細胞株を使用して検証することよりPARP阻害薬の効果のメカニズムを同定する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究者の研究機関の異動のため、一部の研究計画について遅れが生じている。
次年度は研究環境も整ったため、遅れを取り戻せる見込みであり、Microarray解析解析や細胞培養関連品へ使用予定である。
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