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成人T細胞性白血病・リンパ腫 (ATLL)や皮膚T細胞性リンパ腫 (CTCL)等のT細胞性腫瘍は、従来の化学療法に耐性で予後不良である。我々はこれまでにT細胞性腫瘍に発現するCCR4を認識するCART細胞 (CCR4CART細胞)を樹立した。本研究課題では、そのCART細胞の詳細評価を行い、ATLL細胞株ゼノグラフトモデルでの効果やモガムリズマブ療法耐性モデルでの高い効果の検討を行った。また、患者由来末梢血を原料とした、GMPを模した細胞樹立の検討を行った。
まず、ATLL由来細胞株生着モデルを樹立しCCR4CART細胞の抗腫瘍効果を評価した。良好な生存改善と抗腫瘍活性が得られ、再現性高く、CCR4CARコンストラクト#2の強い効果が確認された。次に、ATLLに対する承認製剤であるモガムリズマブ耐性腫瘍に対して本CART細胞が有効であるかを確認するため、ゼノグラフトにおける耐性モデルを用いて評価した。HH腫瘍ゼノグラフトマウスをモガムリズマブおよびPBMCにて治療を行ったところ、一次的な抗腫瘍効果を認めたものの、腫瘍の増大を認めた。これをモガムリズマブ耐性モデルとし、CART細胞を投与したところ、対照群のモガムリズマブ未治療群、モガムリズマブ耐性群とも、CART細胞にて根治が得られた。さらに、本CART細胞療法の臨床応用の可能性を検討するため、末梢血に高度の腫瘍細胞混入のあるATLL患者、および、健常ドナーからCART細胞のGMP製造を模した試験樹立を行い、良好な樹立効率と最終産物における混入腫瘍細胞の消失を確認した。
これらの結果から、我々の開発したCCR4CART細胞の臨床応用の可能性が示唆され、今後、治験を目指した開発を行う。
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