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アルツハイマー型認知症の病態解明や治療法を開発することは喫緊の課題である。近年、アルツハイマー型認知症患者において、頭部MRI画像で描出される白質病変が、臨床症状が出現する以前から認められること、さらに認知機能低下を有意に促進させることが明らかとなり、白質機能のアルツハイマー型認知症病態への関与が大変注目されている。前年度、6か月齢アルツハイマー型認知症モデルマウスにおいて、学習障害、微細な髄鞘の構造変化を同定することができた。本年度は、髄鞘の構造変化について詳細な検討をするために、２か月齢、４か月齢、６か月齢の野生型マウス、アルツハイマー型認知症モデルマウスを用い、様々な脳領域の髄鞘の構造を電子顕微鏡により評価した。その結果、微細な髄鞘の構造変化は、時期および脳領域特異的に出現し、アルツハイマー型認知症モデルマウスでは、野生型マウスに比べ、髄鞘の障害程度がより顕著であることが判明した。さらに、微細な髄鞘の構造変化とオリゴデンドロサイトの機能応答とを関連付けるため、白質内のオリゴデンドロサイトのカルシウム応答の評価を試みた。この評価に必要であるオリゴデンドロサイト特異的に緑色カルシウム感受性タンパク質をアデノ随伴ウイルスにより発現させる実験系および２光子顕微鏡により白質内のオリゴデンドロサイトを観察する実験系を構築した。その結果、経時的な白質内のオリゴデンドロサイトのカルシウム応答の評価が可能となった。今後、この実験系を用いて、アルツハイマー型認知症病態において髄鞘が障害されるメカニズムの解明を行っていく予定である。
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