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家族性筋萎縮性側索硬化症の2家系を対象として、新規原因遺伝子の同定を目的に遺伝学的解析を行なった。まず、ハプロタイプ解析および連鎖解析の結果により候補領域を同定した。次に、エクソーム解析およびショートリードシーケンサーによる全ゲノム解析により、発症者に共通するバリアントを抽出したが、候補領域に原因を考えられるバリアントは見出せなかった。ショートリードシーケンサーでは同定が困難なバリアントの可能性を考え、ロングリードシーケンサーによる全ゲノム解析を行なった。そして、リピート伸長の解析を行い、発症者に共通するリピート伸長を同定した。PCRにより家系内の発症者のすべてがリピート伸長を有しており、また、非発症者がリピート伸長を有していないことを確認した。同定したリピート伸長のスクリーニングを行い、家族性の2家系及び孤発性の2例にリピート伸長を見出した。次に、リピート部をCas9で切り出し、ロングリードシーケンサーでシークエンスを行い、リピート配列を決定した。また、リピート周囲のDNAメチル化について解析を行なったが、メチル化の変化は認めなかった。
以上のように、家族性ALSの2家系から新規原因遺伝子を同定した。今後はこのリピート伸長がどのような機序でALSを発症させるのか解析を進める予定である。
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