ユビキチン化関連酵素Nedd4Lに着目したうつ病の発症機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K16679
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 國澤 和生 藤田医科大学, 保健学研究科, 講師 (60780773)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: うつ病 / 前頭前皮質 / GLT-1 / ユビキチン修飾系 / アデノ随伴ウイルス

研究実績の概要

高ストレス社会が進行している現代日本において、うつ病の急増は重大な社会問題であり克服すべき課題である。しかし、うつ病の病態機構は未だ不明であり、新たな創薬標的に基づいた治療薬開発が求められている。ユビキチン修飾系は生体内において蛋白分解や局在変化など多様な生命現象に関与している。我々は、昨年度までにうつ病モデル動物において、1)ユビキチン化関連酵素Nedd4Lが発現低下すること、2)前頭前皮質特異的にNedd4Lをノックダウンしたところ、うつ様行動のさらなる増悪傾向が認めらることを明らかにした。本年度は、アデノ随伴ウイルスベクターを用いて、慢性ストレス負荷後にNedd4Lを前頭前皮質特異的に過剰発現した際にうつ様行動が緩解するか探索した。アデノ随伴ウイルスベクターを注入後、前頭前皮質においてNedd4Lが過剰発現されていることをWetern blottingにより確認した。興味深いことに、ストレス負荷を行っていないマウスに対し、Nedd4Lを過剰発現したのみであっても社会性試験において社会性の有意な増加が認められた。さらに、ストレス負荷後にNedd4Lを過剰発現させた際では、ストレス負荷により認められた社会性の低下が有意に改善することが明らかとなった。さらにNedd4L増加に付随して、ユビキチン化GLT-1の増加も認められた。
以上のことから、Nedd4Lは社会性行動の制御に関与することが明らかとなった。加えて、Nedd4Lの社会性行動の制御の一端にGLT-1のユビキチン化機構が関与すること示唆され、当該機構がうつ病の新規治療標的となり得る可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Prefrontal cortex miR‐874‐3p prevents lipopolysaccharide‐induced depression‐like behavior through inhibition of indoleamine 2,3‐dioxygenase 1 expression in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Suento Willy Jaya、Kunisawa Kazuo、Wulaer Bolati、Kosuge Aika、Iida Tsubasa、Fujigaki Suwako、Fujigaki Hidetsugu、Yamamoto Yasuko、Tanra Andi Jayalangkara、Saito Kuniaki、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 157 ページ: 1963～1978
  • DOI: 10.1111/jnc.15222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploring the factors underlying remyelination arrest by studying the post‐transcriptional regulatory mechanisms of cystatin F gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Li Jiayi、Durose Wilaiwan Wisessmith、Ito Junko、Kakita Akiyoshi、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Kunisawa Kazuo、Shimizu Takeshi、Ikenaka Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 157 ページ: 2070～2090
  • DOI: 10.1111/jnc.15190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kynurenine 3-monooxygenase deficiency induces depression-like behavior via enhanced antagonism of α7 nicotinic acetylcholine receptors by kynurenic acid (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Yuko、Mouri Akihiro、Kunisawa Kazuo、Hirakawa Mami、Kubota Hisayoshi、Kosuge Aika、Niijima Moe、Hasegawa Masaya、Kurahashi Hitomi、Murakami Reiko、Hoshi Masato、Nakano Takashi、Fujigaki Suwako、Fujigaki Hidetsugu、Yamamoto Yasuko、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 405 ページ: 113191～113191
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2021.113191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shati/Nat8l deficiency disrupts adult neurogenesis and causes attentional impairment through dopaminergic neuronal dysfunction in the dentate gyrus (2021)
  • 著者名/発表者名: Wulaer Bolati、Kunisawa Kazuo、Hada Kazuhiro、Jaya Suento Willy、Kubota Hisayoshi、Iida Tsubasa、Kosuge Aika、Nagai Taku、Yamada Kiyofumi、Nitta Atsumi、Yamamoto Yasuko、Saito Kuniaki、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 157 ページ: 642～655
  • DOI: 10.1111/jnc.15022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological blockade of dopamine D1- or D2-receptor in the prefrontal cortex induces attentional impairment in the object-based attention test through different neuronal circuits in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Wulaer Bolati、Kunisawa Kazuo、Tanabe Moeka、Yanagawa Aika、Saito Kuniaki、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 ページ: 43
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00760-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat-sterilized Bifidobacterium breve prevents depression-like behavior and interleukin-1β expression in mice exposed to chronic social defeat stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosuge Aika、Kunisawa Kazuo、Arai Satoshi、Sugawara Yumika、Shinohara Katsuki、Iida Tsubasa、Wulaer Bolati、Kawai Tomoki、Fujigaki Hidetsugu、Yamamoto Yasuko、Saito Kuniaki、Nabeshima Toshitaka、Mouri Akihiro
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 96 ページ: 200～211
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2021.05.028
  • 査読あり
• [学会発表] Shati/Nat8l deficiency disrupts adult neurogenesis and causes attentional impairment through dopaminergic neuronal dysfunction in the dentate gyrus. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Kunisawa, Bolati Wulaer, Kazuhiro Hada, Hisayoshi Kubota, Aika Kosuge, Tubasa Iida, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshima, Akihiro Mouri
  • 学会等名: Asian Conference on Clinical Pharmacy 2022 (ACCP2022)
  • 国際学会
• [学会発表] Shati/Nat8l deficiency impairs attention by disrupting dopaminergic projections of the ventral tegmental area-prefrontal cortex in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Kunisawa, Bolati Wulaer, Aika Kosuge, Moeka Tanabe, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshima, Akihiro Mouri.
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 前頭前皮質におけるIDO1は社会的敗北ストレスによるうつ様行動を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 國澤和生、小菅愛加、飯田翼、山本康子、齋藤邦明、鍋島俊隆、毛利彰宏.
  • 学会等名: 第43回生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
• [学会発表] Heat-sterilized Bifidobacterium breve prevents depression-like behavior and interleukin-1β expression in mice exposed to chronic social defeat stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Kunisawa, Aika Kosuge, Yumika Sugawara, Katsuki Shinohara, Tsubasa Iida, Bolati Wulaer, Tomoki Kawai, Hidetsugu Fujigaki, Yasuko Yamamoto, Kuniaki Saito, Toshitaka Nabeshima, Akihiro Mouri.
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会