研究課題
難治性の小児期早期発症の炎症性腸疾患（IBD）は、未知の単一遺伝子疾患が多く存在していると考えられる。治療法確立のためには遺伝子変異による腸管炎症発症の病態解明が不可欠である。近年、若年発症の難治性IBD患者の全エクソン解析において、E3リガーゼであるTRIM22遺伝子変異が発見された。ヒト腸上皮系細胞株を用いた過去の研究では、同遺伝子変異による腸管炎症発症の分子メカニズムが解明できなかった。申請者らはゲノム編集により作成したTRIM22遺伝子をノックアウトしたヒト単球細胞株（TRIM22 KO THP-1細胞）を用いて実験を行い、TRIM22がIL-6, IL-12のmRNAを分解する分子Xの発現に関与することを突き止めた。TRIM22遺伝子異常による腸管炎症の発症にIL-6, IL-12産生制御異常が関与している可能性があり、未解明のTRIM22変異による腸管炎症の分子機構を明らかにする目的でさらに研究を進めた。その結果、申請者は野生型TRIM22がK29結合型とK63結合型ユビキチン化を介して分子Xのタンパクの安定性に寄与することを示す結果を得た。TRIM22のノックアウト、或いは疾患関連変異を導入したiPS細胞由来マクロファージを用いて分子Xのタンパク発現やIL-6、IL-12などのサイトカイン産生機能を評価することを予定したが、新型コロナウイルス流行の影響で研究期間内にiPS細胞由来マクロファージの作成と機能評価を行うことはできず、今後の課題と考えている。本研究を更に進めることで、TRIM22遺伝子変異による腸管炎症の分子機序が明らかにできれば、TRIM22遺伝子異常によるIBDのみならず、IL-6或いはIL-12産生異常を起こす小児期早期発症のIBDの病態解明と新規治療開発の基盤構築につながると期待される。
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