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小児特発性ネフローゼ症候群（INS）の80～90％はステロイド投与により寛解を得られるステロイド感受性ネフローゼ症候群（SSNS）であるが、その約50％は頻回の再発を認め、ステロイドや免疫抑制薬による持続的な治療を要する。SSNS発症や再発に、インフルエンザなどの感染や虫刺症がきっかけになることはしばしば経験され、SSNSは何らかの免疫学的な刺激を受けて発症する多因子疾患であることが疑われてきたがその本質は未だ不明である。
我々は、本邦の小児SSNS患者を対象としたゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、HLA class II risk/protective alleleの存在と、腎糸球体スリット膜の重要構成因子であるネフリンをコードするNPHS1が疾患感受性遺伝子であることを明らかとした。HLA class IIは急性炎症などの免疫学的な刺激の存在下では抗原提示細胞以外の各臓器に異所性発現することが知られている。
我々は小児SSNS発症にこのHLA class IIの異所性発現が関わっている可能性に着目し、以下の結果を得た。
1) 各HLA alleleとネフリンのcDNAを細胞にトランスフェクションし、細胞表面へ抗原提示を行うその強さを比較したところ、risk alleleによりコードされるHLA-DR分子の方がprotective alleleによりコードされるHLA-DR分子より抗原提示しやすいことが明らかとなった。
2) 患者血清を用いてネフリンやHLAとネフリンの複合体（ネオ・セルフ）に反応する自己抗体がないか探索したところ、反応する何らかの自己抗体の存在が示唆された。
3)マウスの各MHC class IIとネフリンのcDNAを細胞にトランスフェクションし、より細胞表面へ抗原提示しやすいMHC class II alleleを同定した。現在更なる研究を遂行中である。
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