WT1遺伝子異常症に対する病態解明と新規治療法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K16926
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 長野 智那 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60814316)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: WT1遺伝子 / 転写因子 / Denys-Drash症候群 / Frasier症候群

研究実績の概要

WT1遺伝子はWilms腫瘍の原因遺伝子として単離された遺伝子である。WT1蛋白はC末端に4つのZnフィンガー構造(DNA結合ドメイン)を有し、DNA上の転写調節配列に結合し転写因子として働く。泌尿生殖器系の発生分化および、生後も腎糸球体の構造維持に関与している。WT1遺伝子異常症は常染色体優性遺伝形式を呈し、変異の部位により多彩な症状を来す。乳児期に発症する進行性の腎障害、Wilms腫瘍、性分化異常を呈するDenys-Drash症候群患者は主にエクソン8あるいは9のミスセンス変異を有し、緩徐に進行する腎障害、性分化異常やWilms腫瘍・性腺腫瘍を特徴とするFrasier症候群はイントロン9に変異を有するなど遺伝子型によりその臨床像が大きく異なることを特徴とする。しかし、WT1遺伝子異常症の日本人における正確な発症頻度は知られておらず、遺伝子診断体制も確立していない。また有効な治療法は存在しない。
本研究は日本人における両疾患の発症頻度を明らかにすると共に、Denys-Drash症候群については転写活性を測定する系を確立し、検出された新規変異の病原性の証明系の確立、発症メカニズム、転写活性と重症度との相関関係の解明を行う。またFrasier症候群においてはイントロン9のスプライスサイト変異により、9塩基に由来する3つのアミノ酸(リジン,スレオニン,セリン)が欠失することが特徴である。そのため、核酸医薬を用いたスプライシング制御により、これらの3つのアミノ酸の挿入をもたらす治療薬の開発により、同疾患に対する根本的治療法の確立を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlation in WT1 exon 8 to 9 missense variants (2021)
  • 著者名/発表者名: China Nagano, Yutaka Takaoka, Koichi Kamei, Riku Hamada, Daisuke Ichikawa, Kazuki Tanaka, Yuya Aoto, Shinya Ishiko, Rini Rossanti, Nana Sakakibara, Eri Okada, Tomoko Horinouchi, Tomohiko Yamamura, Yurika Tsuji, Yuko Noguchi, Shingo Ishimori, Hiroaki Nagase, Takeshi Ninchoji, Kazumoto Iijima, Kandai Nozu
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.05.009
  • 査読あり / オープンアクセス