C型肝炎SVR後発癌/肝線維化非改善に関与する因子の同定と治療応用

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17008
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 川岸 直樹 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (90849374)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: HCV / 肝癌 / 肝線維化 / アンギオポイエチン２

研究実績の概要

慢性C型肝炎に するSVR症例は多くが肝線維化の改善と肝発癌率の低下が期待されるが一部の症例においてはSVR後も肝線維化の非改善とそれに引き続く肝発癌が認めらえる。申請者はSVR後発癌と強く関連する肝線維化非改善と門脈亢進を介したangiopoietin2発現上昇が関連する事を同定した。本年は、このangiopoietin2上昇が長期間における肝線維化非改善と関連するかを検討した。HCV治療後、2年経過した症例において治療前・治療後の肝硬度と二年後の肝硬度を比較検討し、それに関係する因子について検討し、治療前のangiopoietin2が、2年後の肝線維化非改善と関連する事を明らかにした。更に、治療終了時の肝硬度と二年後の肝硬度を比較検討しても、治療終了後のangiopoietin2値は、治療終了後2年後の肝硬度非改善と関連する事も明らかにした。更に非代償性肝硬 症例における 討における検討では、非代償性肝硬 症例に対する、SOF/VELが認可され、HCVウイルス排除後に、肝予備能の非改善線維化非改善症例が一定の割合で存在する事が報告されたが、その予測因子については十分には明らかになっていないかった。我々は、非代償性肝硬変症例においてもangiopoietin2が、非代償肝硬変症例における、肝予備能非改善と関連する事を明らかにした。すなわち、治療前のangiopoietin2を測定する事により非代償性肝硬変症例のウイルス排除後の肝予備能非改善を予測しうる可能性が明らかにされた

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、予定した臨床検討も用いた長期での肝線維化改善と関連する因子の同定、論文作成を行えた為

今後の研究の推進方策

実臨床における多 例での前向きの検討：申請者の所属する北海道大学
関連病院からなる肝疾患臨床研究グループNORTE Study GroupにおいてDAAs治療多 例の血清よりエクソソームを抽出しmiRNA Aを含め既に同定した血清miRNAバイオマーカー候補の肝線維化改善予測精度を検証する。
HCV排除により増加する肝細胞由来エクソソーム miRNA解析と肝星細胞活性化抑制化作用の検討：HCV replicon細胞にSOFにてHCV排除を行うとmiRNA Aが培養上清中のエクソソームで上昇する事を予備的な検討より明らかとした。すなわち、HCV排除により肝細胞由 エクソソーム miRNA Aの増加が肝線維化改善と関連する可能性が想定され、何らかの要
因にてmiRNA Aが増加しない症例が線維化非改善となる可能性が想定された。そこで、この仮説を証明する為に１）HCV replicon 感染細胞、非感染細胞の培養上清中エクソソームを肝星細胞に添加、TGF-b治療後のCCL-2抑制を含めた炎症、線維化抑制作用を検討する。更に、HCV排除により 化するエクソソーム中miRNA 化の網羅的 討をmiRNA array を用い行い、肝線維化 化 改善と関連する新たなmiRNAを明らかにする事
を目指す。

次年度使用額が生じた理由

コロナウイルスの影響で、大学の研究施設が閉鎖となった為に一部研究の進捗が遅れた為

研究成果

• [雑誌論文] Baseline serum angiopoietin-2 and VEGF levels predict the deterioration of the liver functional reserve during lenvatinib treatment for hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigesawa T, Suda G, Kimura M, Maehara O, Tokuchi Y, Kubo A, Yamada R, Furuya K, Baba M, Kitagataya T, Suzuki K, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16(3) ページ: in press
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0247728. eCollection 2021.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tenofovir-disoproxil-fumarate modulates lipid metabolism via hepatic CD36/PPAR-alpha activation in hepatitis B virus infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuharu Suzuki , Goki Suda , Yoshiya Yamamoto, Ken FuruyaNaoya Sakamoto
  • 雑誌名: J Gastroenterol . 巻: 56(2) ページ: 168-180
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01750-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] High serum angiopoietin-2 level predicts non-regression of liver stiffness measurement-based liver fibrosis stage after direct-acting antiviral therapy for hepatitis C (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoki Kawagishi , Goki Suda , Megumi Kimura , Naoya Sakamoto
  • 雑誌名: Hepatol Res . 巻: 50(6) ページ: 671-681
  • DOI: 10.1111/hepr.13490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline angiopoietin-2 and FGF19 levels predict treatment response in patients receiving multikinase inhibitors for hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Taku Shigesawa , Goki Suda , Megumi Kimura , Tomoe Shimazaki , Osamu Maehara , Ren Yamada , Takashi Kitagataya , Kazuharu Suzuki , Akihisa Nakamura , Masatsugu Ohara , Machiko Umemura , Naoki Kawagishi , Masato Nakai , Takuya Sho , Mitsuteru Natsuizaka , Kenichi Morikawa , Koji Ogawa , Naoya Sakamoto
  • 雑誌名: JGH Open . 巻: 4(5) ページ: 880-888
  • DOI: 10.1002/jgh3.12339