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膵管内乳頭粘液性腫瘍（以下、IPMN）は豊富な粘液産生と乳頭状増殖を特徴とする嚢胞性腫瘍で、その発生にはKRAS及びGNAS変異が重要な役割を担う。本研究では患者由来のIPMN関連膵癌細胞を用いてGNAS変異を野生型へとゲノム編集し、その下流の分子経路の特定を試みた。GNAS変異はMUC2をはじめとするムチンファミリーの発現プロファイルに影響を及ぼし、これらを担うコア分子を同定した。その一部は、変異型KRASによる活性化に抑制的に働くことから、両ドライバー変異は協調的に腫瘍形成を促す一方、拮抗的な作用も存在することが明らかとなった。今後、得られたGNAS変異に伴う情報をもとに、IPMNのサーベイランスに有用なバイオマーカーや新規膵癌治療標的の探索を進めていく。
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