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研究代表者は、ヒト肝生検組織を用いた検討で、肝細胞からの胆汁酸排出を司るトランスポーターbile salt export pump (BSEP)の肝内発現がNAFLDの進行に従い低下することを報告し、BSEPがNASHの病態形成に関わる可能性を報告してきた。
本研究では、この機序の解明を目的としてBsepヘテロノックアウトマウスを作成し高脂肪食負荷による変化を検討した。
その結果、高脂肪食摂取下のBsepヘテロノックアウトマウスは野生型マウスに比較して、体重増加が緩やかとなり肝脂肪化も軽減していた。通常食摂取群では同様の変化を認めなかった。予想外に肝内の胆汁酸濃度はBsepヘテロノックアウトマウスで低下していた。
胆汁酸代謝について、肝内のFarnesoid X receptor (Fxr)やMultidrug resistance-associated protein 2の遺伝子発現は、高脂肪食摂取Bsepヘテロノックアウ
トマウスで野生型マウスに比較して亢進していた。さらには、回腸末端でのFxrおよびその下流に位置するIntestinal bile acid-binding proteinの発現も、高脂肪食摂取Bsepヘテロノックアウトマウスで亢進していた。
さらには、腸内細菌叢解析において、高脂肪食摂取により細菌叢の多様性を示すShannon Indexが著しく低下していたが、特にBsepヘテロノックアウトマウスでの低下が目立った。また、高脂肪食摂取BsepヘテロノックアウトマウスではActinobacteria門のCoriobacteriaの一種が増加していた。最終年度においては、主に高脂肪食摂取後の肝臓および腸管の網羅的遺伝子発現解析（RNA-seq解析）を実施し、BSEP発現調節が高脂肪食負荷との相互作用で生じる遺伝子発現の変化およびそれら遺伝子群の機能解析を行った。
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