| 研究実績の概要 |
原発性硬化性胆管炎(PSC, Primary Sclerosing Cholangilitis)には有効な治療法がなく、新規治療の開発が急務である。PSC 患者は潰瘍性大腸炎(UC,Ulcerative Colitis)をしばしば合併し、PSC の病態形成に深く関わるとされる。今我々はUC に対して有効性が示されているhydrocarbon receptor (AhR)リガンドとして作用するインジゴ化合物を含む生薬である青黛に関して、PSC の新たな治療法としての可能性に着目した。
今回、先行研究で構築されたUC 患者に対する青黛の有効性を検討した多施設データベースを解析し、PSC/UC 合併患者において青黛服用によりPSC 病勢が改善した症例が存在することがわかった。
予備検討において、PSC モデルマウスである3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine(DDC)による薬剤誘発性胆管炎マウス、胆汁うっ滞性胆管炎を呈するMDR2 ノックアウトマウスにおいて、青黛投与により胆管障害が著明に軽減することを見出した。また、肝臓内免疫細胞の変化を解析し、青黛およびAhR リガンド投与により硬化性胆管炎に特徴的であるIL-1b 産生性単球・TH17 細胞・IFN-g 産生性gδ 陽性T 細胞の浸潤が抑制されることを見出した。さらに、腸炎モデルマウスにおける青黛の効果はIL22 産生性ILC3 細胞および制御性T 細胞(Treg)などが関与すると報告されているが、硬化性胆管炎モデルにおける青黛の胆管障害抑制効果はILC3 の欠如するRORgT KO マウスやTreg 細胞の欠如するRAG2 KO マウスにおいても同様に誘導され、腸炎モデルで知られるような従来の炎症抑制機序とは異なった病態制御機構の存在が示唆された。
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