微量検体プロテオゲノミクス解析による消化管原発神経内分泌癌の病態解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17069
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 平野 秀和 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (30796800)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: プロテオゲノミクス / 消化管神経内分泌癌

研究実績の概要

本研究では、10人の消化管神経内分泌癌より、がん部および非がん部の内視鏡生検組織の収集を実施した。原発臓器は、胃(N=8)、食道(N=1)、肛門管(N=1)であった。
1. ターゲットシークエンスに基づく遺伝子異常
生検検体を用いてターゲットシークエンスを行い、希少である消化管神経内分泌癌の遺伝子異常プロファイルを探索した。特に、胃神経内分泌癌 (N=8)では、ORBU1 (100%), HLA-A (100%)、HLA-B (100%), TP3 (100%)、BARD1 (88%)などの遺伝子に高頻度に遺伝子異常が認められた。治療標的となりえる遺伝子異常として、ERBB2増幅 (50%)をはじめとして、BRCA1変異 (25%)、FGFR2増幅 (25%)、EGFR増幅 (13%)が認められた。これらの結果は、胃神経内分泌癌における遺伝子パネル検査を基にした個別化医療の可能性を示している。

2. プロテオーム解析
生検検体を用いて、プロテオーム解析とリン酸化プロテオーム解析を行った。プロテオーム解析では6000個のタンパク質、リン酸化プロテオーム解析では20000個のリン酸化サイトが検出され、高感度な解析結果が得られた。主成分解析では、がん部と非がん部が明瞭に分離され、がん部におけるプロテオームおよびリン酸化プロテオームレベルの異常が確認された。取得された情報を用いて、Gene Set Enrichment AnalysisおよびPTM-Signature Enrichment Analysisを実施し、各消化管神経内分泌癌の異常を探索した。

研究成果

• [雑誌論文] Integration of pharmacoproteomic and computational approaches reveals the cellular signal transduction pathways affected by apatinib in gastric cancer cell lines (2023)
  • 著者名/発表者名: Nojima Y, Aoki M, Re S, Hirano H, Abe Y, Narumi R, Muraoka S, Shoji H, Honda K, Tomonaga T, Mizuguchi K, Boku N, Adachi J.
  • 雑誌名: Computational and Structural Biotechnology Journal 巻: 21 ページ: 2172-2187
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2023.03.006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The real-world selection of first-line systemic therapy regimen for metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Sakakibara N, Hirano H, Morizane C, Honma Y, Hijioka S, Okusaka T, Higashi T, Kawai A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12(1) ページ: 17601
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22718-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temporal dynamics from phosphoproteomics using endoscopic biopsy specimens provides new therapeutic targets in stage IV gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirano H, Abe Y, Nojima Y, Aoki M, Shoji H, Isoyama J, Honda K, Boku N, Mizuguchi K, Tomonaga T, Adachi J.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12(1) ページ: 4419
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08430-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] StageIV胃癌における内視鏡生検検体を用いた経時的リン酸化プロテオーム解析による新規治療標的の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirano H, Abe Y, Nojima Y, Aoki M, Shoji H, Isoyama J, Honda K, Boku N, Mizuguchi K, Tomonaga T, Adachi J.
  • 学会等名: 日本分子腫瘍マーカー研究会
• [学会発表] Temporal dynamics of phosphoproteomics using endoscopic biopsy specimens in stage IV gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirano H, Abe Y, Nojima Y, Aoki M, Shoji H, Isoyama J, Honda K, Boku N, Mizuguchi K, Tomonaga T, Adachi J.
  • 学会等名: 日本胃癌学会総会
  • 国際学会