| 研究課題/領域番号 |
20K17081
|
|---|
| 研究機関 | 神戸大学 |
|---|
研究代表者 |
長尾 学 神戸大学, 医学研究科, 助教 (70866029)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| キーワード | 糖尿病性心筋症 / グルタミン代謝 / 心臓リモデリング / 心不全 / グルタミノリシス / 2型糖尿病 |
|---|
| 研究実績の概要 |
1)「糖尿病性心筋症におけるグルタミノリシスの制御機構の解明」
Adipo-PDK1KOマウスを2型糖尿病のモデル動物として用いた。同マウスは高インスリン血症・高血糖を呈し、心筋もインスリン抵抗性を示すことや、野生型マウスと比べ、心肥大を呈することを確認した. また、同マウスの心筋中のグルタミン、及びその代謝物を液体クロマトグラフィー質量分析計を用いて測定したところ、KO群で有意にグルタミン、グルタミン酸、αケトグルタル酸が増加していた。続いて、Adipo-PDK1KOマウスにおけるグルタミノリシスの律速酵素の発現を遺伝子・タンパク質レベルで評価したが、有意な変化は認めなかった。今後は各律速酵素の酵素活性を測定し、さらには安定同位体標識されたグルタミンを投与することで、インスリン抵抗性を有する心筋における実際のグルタミン利用を定量評価する予定である。
2)「血中aKG値は糖尿病性心筋症のバイオマーカーとなり得るか。」
2型糖尿病患者では左室拡張能の障害から、心不全を来しやすいことが知られている。2型糖尿病患者の左室拡張能を心エコー図検査法を用いて評価し、拡張障害の指標と血中グルタミン、及びその代謝物の濃度との相関を検証する予定である。
3)「aKGの糖尿病性心筋症に対する生理作用の解明」
Adipo-PDK1KOマウスにaKGを投与し、心肥大や線維化といった心筋リモデリングが抑制されるか否かを検証する予定であったが、αKGの生体での代謝が非常に速いためか、心臓組織中におけるαKG濃度を上げることができなかった。今後、グルタミンをグルタミン酸へ変換する酵素であるグルタミナーゼの阻害薬を投与し、グルタミノリシスの阻害が心筋リモデリングへ及ぼすの影響も検討する。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
心筋インスリン抵抗性を有する糖尿病性心筋症のモデル動物としてAdipo-PDK1KOマウスを2型糖尿病のモデル動物として用いた。同マウスの心臓は肥大を呈し、心臓組織中のグルタミノリシス関連代謝物は有意に増加していたが、律速酵素の発現に差は認めなかった。今後、心肥大を呈するメカニズムとインスリン抵抗性を有する心筋におけるグルタミン代謝制御機構の解明が必要である。
|
| 今後の研究の推進方策 |
当初設定した課題の一つである、「血中aKG値は糖尿病性心筋症のバイオマーカーとなり得るか。」に関して、今年度はヒト血液サンプルを液体クロマトグラフィー質量分析計を用いて解析し、血中のグルタミン、グルタミン酸、αKGをはじめとした代謝物と2型糖尿病患者の心機能の相関を検証していく予定である。
また、動物実験ではグルタミノリシスの阻害薬が糖尿病性心筋症の表現型に与える影響も詳細に検証する。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
COVID19による緊急事態宣言の期間、研究業務を停止せざるを得なかったため、当初予定していた実験が進まなかった。次年度分へもちこし、試薬の購入に充てるつもりである。
|
