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2021 年度 実施状況報告書

SNTA1変異による早期再分極症候群発症メカニズムの解明に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 20K17113
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

加藤 浩一  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード遺伝性不整脈 / QT延長症候群 / ブルガダ症候群 / 心臓イオンチャネル / カルモジュリン
研究実績の概要

本研究では、Brugada症候群とそれに類似した病型をとる家系に同定されたイオンチャネル結合タンパクαシントロフィンの遺伝子、SNTA1の遺伝子変異を解析してきた。しかし、培養細胞系(HEK293)で、同定された変異がもたらすNa電流の減少程度がわずかであったことと、患者からのiPS細胞作成の協力が得られなかったことから、iPS実験自体は実施しない方針となった。我々はこれに並行して、SNTA1以外のチャネル結合タンパクに関しても遺伝子変異の検索と機能解析を行っていたが、QT延長家系に同定されたカルモジュリンのコード遺伝子CALM3の変異の機能解析では、L型カルシウム電流の減衰時間の延長という、より有望な結果が得られた。そこで、リソースの一部をCALM3の解析に振り分けて、機能解析を継続した。
得られた主な結果は、1)カルモジュリン変異 p. N138Kは既報のCaM変異同様L型カルシウム電流の不活性化を障害する、 2)変異カルモジュリンのカルシウム結合能は低下しているが既報の変異に比べると程度としては軽く、それがこの変異が見つかったQT延長家系が重症化しにくかった原因の一つと推察される、 3)カリウム電流にも影響を与え、IKs電流増加に寄与する、の主に3点であった。これらの結果をまとめ、本年3月に論文として上梓した。(Kato et al Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022 Mar;15(3):e010572)
また、この研究の過程で新たにBrugada症候群家系にSCN5A遺伝子変異を同定し、これが、Splicing異常を引き起こすことが想定された。これに対して、別個にMinigeneを用いたSplice reporter assayを行っており、次年度以降もアンチセンス核酸を用いた修復実験も予定している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画のプロジェクトでは思い通りの結果が出られなかったものの、同じMethodologyで並行して進めていた計画で複数の有望な結果が得られ、一部は論文として形になり、他の一部は継続して発展しているため。

今後の研究の推進方策

プロジェクトの過程で新たに見つかったSCN5A異常について、さらに解析を進め、疾患発症のキーとなるメカニズムの解明を目指す。

次年度使用額が生じた理由

2021年度に実施予定であった実験の一部が、電気生理学実験装置の引っ越し移転のためしばらく実施できなくなったため、それに必要な機器類や試薬の購入を見合わせた。
2022年の6月以降引っ越しが完了するので、そこから電気生理学実験を再開する予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (5件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Novel <i>CALM3</i> Variant Causing Calmodulinopathy With Variable Expressivity in a 4-Generation Family2022

    • 著者名/発表者名
      Kato Koichi、Isbell Holly M.、Fressart V?ronique、Denjoy Isabelle、Debbiche Amal、Itoh Hideki、Poinsot Jacques、George Alfred L.、Coulombe Alain、Shea Madeline A.、Guicheney Pascale
    • 雑誌名

      Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology

      巻: 15 ページ: epub

    • DOI

      10.1161/CIRCEP.121.010572

  • [雑誌論文] Successful Management of a Young Athlete with Type 2 Long QT Syndrome by Genotype-specific Risk Stratification and Bridging Therapy with a Wearable Cardioverter Defibrillator2022

    • 著者名/発表者名
      Kojima Katsumi、Kato Koichi、Fujii Yusuke、Okuyama Yusuke、Ohno Seiko、Ozawa Tomoya、Horie Minoru、Nakagawa Yoshihisa
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 61 ページ: 1179~1182

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.8093-21

  • [雑誌論文] School-based routine screenings of electrocardiograms for the diagnosis of long QT syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Fukuyama Megumi、Horie Minoru、Aoki Hisaaki、Ozawa Junichi、Kato Koichi、Sawayama Yuichi、Tanaka-Mizuno Sachiko、Makiyama Takeru、Yoshinaga Masao、Nakagawa Yoshihisa、Ohno Seiko
    • 雑誌名

      EP Europace

      巻: epub ページ: epub

    • DOI

      10.1093/europace/euab320

  • [雑誌論文] An International Multicenter Cohort Study on β-Blockers for the Treatment of Symptomatic Children With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia2022

    • 著者名/発表者名
      Peltenburg Puck J.、Kallas Dania、Bos Johan M.、Lieve Krystien V.V.、Kato Koichi、Barc Julien、Till Jan、Probst Vincent、Brugada Ramon、Shimizu Wataru、Horie Minoru、Leenhardt Antoine、Ackerman Michael J.、Sanatani Shubhayan、van der Werf Christian、Wilde Arthur A.M.
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 145 ページ: 333~344

    • DOI

      10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056018

  • [雑誌論文] Loss-of-function mutations in cardiac ryanodine receptor channel cause various types of arrhythmias including long QT syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Hirose Sayako、Murayama Takashi、Tetsuo Naoyuki、Hoshiai Minako、Kise Hiroaki、Yoshinaga Masao、Aoki Hisaaki、Fukuyama Megumi、Wuriyanghai Yimin、Wada Yuko、Kato Koichi、Makiyama Takeru、Kimura Takeshi、Sakurai Takashi、Horie Minoru、Kurebayashi Nagomi、Ohno Seiko
    • 雑誌名

      EP Europace

      巻: 24 ページ: 497~510

    • DOI

      10.1093/europace/euab250

  • [学会発表] LMNA missense mutation causes nonsense-mediated mRNA decay and severe dilated cardiomyopathy.2021

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato , Seiko Ohno , Keiko Sonoda , Takeru Makiyama , Tomoya Ozawa , Yoshihisa Nakagawa , Minoru Horie
    • 学会等名
      日本不整脈心電学会

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公開日: 2022-12-28  

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