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PAHは、遺伝的素因、膠原病、短絡性心疾患、肝障害など様々な背景疾患と関連して、肺動脈にリモデリングを生じる。肺動脈リモデリングの機序は未だ不明だが、何らかの背景疾患に共通した経路で障害を受けて肺高血圧症病態を形成している可能性が高い。肝臓は、多臓器と密接に連関する人体最大の臓器で、肺高血圧症でも重要な役割を果たしている可能性がある。本研究では、肝臓に着目してPAHの新規病態メカニズムを探索することを目的とした。 我々は、肺高血圧症モデル動物では共通して腸内細菌叢変容がみられることを明らかにしてきた。腸内細菌由来代謝物は門脈を介して肝臓へ輸送され、代謝を受 けるが、我々は、腸内細菌叢変容に伴う腸内細菌由来代謝物の変化が、肝臓での代謝や何らかの分子の発現誘導を介して肺動脈リモデリングに関与していると考えた。腸内細菌由来代謝物の肝臓での代謝の影響をみるために、門脈結紮（PVL)モデルを作成した。このモデルは門脈体循環シャントを認め、腸管から吸収された物質 が肝臓に輸送されず、十分に代謝されない。PVLモデルに対して、低酸素負荷による肺高血圧症誘導をかけた結果、肺高血圧症病態の改善することを明 らかにした。すなわち、腸内細菌由来代謝物が肝臓に流入しずらくなったことで、PAH病態促進に向かう肝臓変化が起こらないと考えられた。そこで同モデルの肝臓を用いて、RNAシークエンシング解析を行い、網羅的に遺伝子発現変化を比較したところ、複数の候補遺伝子を同定した。その中でも、解毒蛋白Xをコードする遺伝子がPVLで発現亢進していることを明らかにした。遺伝子Xのノックアウトラット作製が完了したため、今後PVLに対する表現型変化や肺高血圧症重症度の変化を解析し、肺高血圧症病態における肝臓の保護的な役割を明らかにしたい。
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