自律神経による直接的な腎臓制御のメカニズム

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17242
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 井上 剛 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (30821665)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 腎臓 / 自律神経

研究実績の概要

急性腎障害は重篤な場合は致死的であり、慢性腎臓病や末期腎不全へ移行し得るという点でも非常に重要な疾患である。また、世界的にその発症頻度が上昇しているものの、対症療法以外に有効な予防法および治療法はこれまで開発されておらず、新規の治療法が熱望されている。本研究では、これまでにあまり注目されてこなかった脳腎連関に着目し研究を遂行した。
本研究によって、シスプラチン腎症モデルを用いて、腎障害後においても迷走神経刺激を行うことで腎障害が軽減することが明らかにした。この腎保護効果発揮にはマクロファージにおけるCCL2等のケモカインの発現が迷走神経刺激によって抑制されることを見出した。
これまで示してきた迷走神経（副交感神経）刺激に加えて、交感神経を薬剤（β２アドレナリン受容体アゴニスト投与）にて刺激することによっても腎臓が保護されることを見出した。この交感神経刺激による腎保護効果は、脾臓を前もって摘出することにより減弱することが明らかとなった。また、マクロファージ特異的β２アドレナリン受容体ノックアウトマウスでは減弱し、脾臓から取り出したマクロファージを交感神経刺激（β２アドレナリン受容体アゴニストを使用）したものをレシピエントマウスに移入することによっても腎臓保護効果が発揮されることを発見した。さらに、マクロファージの遺伝子網羅的解析および腎臓を用いた１細胞遺伝子網羅的解析によって、交感神経刺激によってマクロファージにおいてTim3の発現が誘導され、近位尿細管保護へと繋がることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初予定していた自律神経による腎臓への直接的な影響に関する研究はあまり進んでいないものの、交感神経およびマクロファージを介した腎保護作用に関する研究がかなり進んだため、全体としてはおおむね順調に進展していると言える。

今後の研究の推進方策

ヒト尿細管細胞（HK-２）を用いた検討やマクロファージ特異的α７アセチルコリン受容体ノックアウトマウスを用いた検討を行う。

研究成果

• [国際共同研究] バージニア大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: バージニア大学
• [雑誌論文] Vagus nerve stimulation activates two distinct neuroimmune circuits converging in the spleen to protect mice from kidney injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shinji、Abe Chikara、Abbott Stephen B. G.、Zheng Shuqiu、Yamaoka Yusuke、Lipsey Jonathan E.、Skrypnyk Nataliya I.、Yao Junlan、Inoue Tsuyoshi、Nash William T.、Stornetta Daniel S.、Rosin Diane L.、Stornetta Ruth L.、Guyenet Patrice G.、Okusa Mark D.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 ページ: e2021758118
  • DOI: 10.1073/pnas.2021758118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Higashijima Y, Matsui Y, Shimamura T, Nakaki R, Nagai N, Tsutsumi S, Abe Y, Link VM, Osaka M, Yoshida M, Watanabe R, Tanaka T, Taguchi A, Miura M, Ruan X, Li G, Inoue T, Nangaku M, Kimura H, Furukawa T, Aburatani H, Wada Y, Ruan Y, Glass CK, Kanki Y.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 ページ: e103949
  • DOI: 10.15252/embj.2019103949
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Vagus nerve stimulation even after injury ameliorates cisplatin-induced nephropathy via reducing macrophage infiltration (2020)
  • 著者名/発表者名: Uni Rie、Inoue Tsuyoshi、Nakamura Yasuna、Fukaya Daichi、Hasegawa Sho、Wu Chia-Hsien、Fujii Rie、Surattichaiyakul Bongkod、Peerapanyasut Wachirasek、Ozeki Atsuko、Akimitsu Nobuyoshi、Wada Youichiro、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 9472
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66295-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 自律神経－免疫系を介した抗炎症メカニズム（Anti-inflammatory mechanism through autonomic-immune system） (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会・第98回日本生理学会大会 合同大会
  • 招待講演
• [学会発表] Neuro-immune systems-mediated renal protection mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 自律神経系による炎症制御におけるマクロファージの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演