エピゲノム制御による小胞体ストレス応答を介する薬剤耐性獲得に着目した新規がん治療

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17349
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 福本 毅 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80778770)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 悪性黒色腫 / 皮膚がん / NUMB / NOTCH / Wnt / cyclin E / グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3阻害剤 / バイオマーカー

研究実績の概要

NOTCHシグナルの抑制機能があるNUMB は、様々な癌種で癌抑制因子として働くことが知られているが、メラノーマにおいても他の癌種同様に、癌抑制因子として機能していることを解明した。NUMBのloss of functionによって、ヒトメラノーマ細胞の浸潤能や転移能が有意に増加することを、in vitroとin vivoの両方の系で確認し、さらにその機序として、NOTCH標的遺伝子であるcyclin E （CCNE）の発現が、NUMBのloss of functionで有意に上昇していることを発見した。これまでの研究から、WntシグナルがNUMBの発現に影響を与えることが分かっていたが、本研究ではグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3阻害剤が、NUMB依存的にヒトメラノーマ細胞の浸潤能を低下させることを初めて証明した。これらの成果を裏付けるように、The Cancer Genome Atlasのメラノーマ患者データの解析から、ヒトメラノーマ組織におけるNUMBの高発現は、患者の生存率向上と正に相関していることを確認した。

研究成果

• [国際共同研究] The Wistar Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: The Wistar Institute
• [雑誌論文] Adverse events induced by nivolumab and ipilimumab combination regimens (2022)
  • 著者名/発表者名: Somekawa Kohei、Horita Nobuyuki、Kaneko Ayami、Tagami Yoichi、Fukuda Nobuhiko、Matsumoto Hiromi、Namkoong Ho、Fujiwara Yu、Minegishi Kaoru、Fukumoto Takeshi、Watanabe Keisuke、Hara Yu、Kobayashi Nobuaki、Kaneko Takeshi
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Medical Oncology 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1177/17588359211058393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NUMB as a Therapeutic Target for Melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hristova DM, Fukumoto T, Takemori C, Gao L, Hua X, Wang JX, Li L, Beqiri M, Watters A, Vultur A, Gimie Y, Rebecca V, Samarkina A, Jimbo H, Nishigori C, Zhang J, Cheng C, Wei Z, Somasundaram R, Fukunaga-Kalabis M, Herlyn M
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.11.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Basal cell carcinoma developed from an epidermal cyst: A case report and review of the literature (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada Tomoka、Fukumoto Takeshi、Shimizu Hideki、Nishigori Chikako
  • 雑誌名: Dermatology Reports 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.4081/dr.2021.9273
• [学会発表] Epigenetic regulation in melanocytes differentiated from induced pruripotent stem cells originated from xeroderma pigmentosum (2021)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Takemori, Takeshi Fukumoto, Michiyo Koyanagi-Aoi, Makoto Kunisada, Chieko Hosaka, Takashi Aoi, Chikako Nishigori
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会学術大会
• [学会発表] NUMB inhibits melanoma migration, invasion, and metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fukumoto, Denitsa M. Hristova, Xia Hua, Haruki Jimbo, Chihiro Takemori, Chikako Nishigori, Zhi Wei, Rajasekharan Somasundaram, Mizuho Fukunaga-Kalabis, Meenhard Herlyn
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会学術大会
• [学会発表] ベキサロテン内服と全身皮膚電子線照射療法の併用が奏効したCD4陰性CD8陰性皮膚T細胞リンパ腫の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋和嘉子、福本毅、谷川絢乃、中村維文、中野英司、国定充、錦織千佳子、田中伴典、伊藤智雄
  • 学会等名: 第72回 日本皮膚科学会中部支部学術大会
• [学会発表] 24か月間の投与後に発症したRegorafenibによるざ瘡様皮疹と考えられた1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川村 真実、大塚 晴彦、福本 毅、清田 尚臣、竹森 千尋、神保 晴紀、錦織 千佳子、久保亮治
  • 学会等名: 第487回日本皮膚科学会大阪地方会
• [学会発表] The role of NUMB in melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fukumoto, Denitsa M. Hristova, Xia Hua, Haruki Jimbo, Chihiro Takemori, Chikako Nishigori, Zhi Wei, Rajasekharan Somasundaram, Mizuho Fukunaga-Kalabis, Meenhard Herlyn
  • 学会等名: The 50th European Society for Dermatological Research Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体ストレス応答を介する薬剤耐性のエピゲノム制御に着目した悪性黒色腫の個別化治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福本毅
  • 学会等名: 第17回加齢皮膚医学研究会
  • 招待講演