| 研究実績の概要 |
分子標的治療薬の一つであるEGFR阻害薬は上皮性悪性腫瘍の治療に頻用されているが、その一方で、ざ瘡様皮疹や爪囲炎などの皮膚症状を高率に生じることが知られている。本研究では、EGFR阻害薬がヒトの皮膚の自然免疫応答に及ぼす影響を検討することで、分子標的治療薬による皮膚障害の病態解明を目指している。
初年度は、ブドウ球菌刺激によるβ-defensin産生機序を解明するためにEGFR下流のシグナル伝達を阻害した培養ケラチノサイトを用いて、ブドウ球菌に対する自然免疫応答の検討を行った。Raf活性を阻害するソラフェニブ、MEK活性を阻害するトラメチニブ、mTORを標的分子とするエベロリムス、テムシロリムス、マルチキナーゼ阻害薬のスニチニブを用いたが、いずれの薬剤もブドウ球菌刺激によるβ-defensin産生に影響を及ぼさなかった。2年目は、EGFRリガンドがブドウ球菌刺激由来のβ-defensin産生へ及ぼす影響を検討した。EGF, HB-EGF, TGF-αによる刺激で培養ケラチノサイトからのβ-defensin-3の産生が認められ、表皮ブドウ球菌刺激によりTGF-αの産生誘導が認められた。TGF-α存在下では表皮ブドウ球菌による培養ケラチノサイトの刺激で、TGF-α非存在下に比べて、β-defensin-3の著名な産生亢進が認められた。これまでに、表皮ブドウ球菌によるβ-defensin-3産生はTLR2を介することが明らかになっているため、最終年度には、TLR2およびTGF-αシェダーゼであるADAM17をノックダウンした培養ケラチノサイトを用いて、表皮ブドウ球菌刺激によるβ-defensin-3産生メカニズムの検討を行った。その結果、表皮ブドウ球菌はTLR2を介してTGF-αを誘導し、EGFRを活性化することでβ-defensin-3を産生することが明らかになった。
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