慢性移植片対宿主病と肝類洞閉塞症候群に対する線維化特異的バイオマーカーの開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17366
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 大東 寛幸 北海道大学, 医学研究院, 助教 (20845284)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: HSP47 / GVHD

研究実績の概要

移植片対宿主病(Graft-versus-host disease; GVHD)は同種造血幹細胞移植を行う際の主要な合併症であり、移植の成否を決める重要な要因である。我々はGVHDモデルマウスを作成し慢性GVHDを発症したマウスでは皮膚や涙腺のHSP47の発現が亢進することを発見した。そこで慢性GVHDの発症予測や診断に寄与するバイオマーカーとして血清中のheat shock protein 47(HSP47)を見出し、HSP47の血清濃度がGVHDのバイオマーカーになるかを検討した。まずGVHDモデルマウスを作成し、移植後21日目、28日目、35日目に血清を採取しHSP47を測定した。しかし複数回測定したが測定系が安定せず、試薬の変更などを試みているものの現時点ではGVHD発症マウスとコントロール群で血清HSP47値の差は認められてはいない。
次にGVHDモデルマウスを用いて類洞閉塞症候群や肝GVHDについて調べる実験を行った。この実験ではGVHDの標的として胆管上皮細胞（Biliary Epithelial Cell; BEC）が標的となり、アポトーシスが生じて肝臓 GVHD が生じることが確認された。さらにGVHDマウスモデルにおいて移植後のT細胞疲弊について検討した実験では、移植後にカルシニューリン阻害薬を併用することで移植後のドナーの疲弊T細胞の終末分化を抑制することが確認された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

同様のモデルマウスを用いた実験については着実に進行しているが、血清HSP47の測定が上手くいっておらず総合的に判断してやや遅れていると判断した。

今後の研究の推進方策

血清HSP47の測定について新しい抗体が得られれば再度行い、測定可能となった際には最初はマウスモデルを用いて同種移植群とコントロール群で差があるかどうかを確認する。上記が成功した後にヒト血清での測定を行い慢性GVHDのマーカーとして有用かどうかを検討したい。

研究成果

• [学会発表] GVHD Targets Organoid-forming Biliary Epithelial Stem Cells via a TGF-b-Dependent Manner (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuta Hasegawa, Daigo Hashimoto, Ryo Kikuchi, Zixuan Zhang, Hajime Senjo, Tomoko Sekiguchi, Eiko Hayase, Takahiro Tateno, Emi Yokoyama, Shuichiro Takahashi, Xuanzhong Chen, Kazuki Yoneda, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, and Takanori Teshima
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会 (福岡, 10月15日)
• [学会発表] Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT (2022)
  • 著者名/発表者名: Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shinpei Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada , Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami, DVM., Ph.D. and Takanori Teshima
  • 学会等名: 64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日)
  • 国際学会
• [学会発表] Intercellular Mitochondrial Transfer Enhances Metabolic Fitness and Anti-Tumor Effects of CAR T Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinpei Harada, Daigo Hashimoto, Hajime Senjo, Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Masahiro Chiba, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Masao Nakagawa, Masashi Suganuma, Rick C. Tsai, and Takanori Teshima.
  • 学会等名: 64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日)
  • 国際学会