| 研究課題/領域番号 |
20K17382
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
河野 和 熊本大学, 病院, 助教 (70776244)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / CD38 |
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| 研究実績の概要 |
多発性骨髄腫細胞に高発現するCD38分子の持つNAD＋分解酵素活性の骨髄腫細胞の生存・増殖における意義を明らかにし、CD38の酵素活性を標的とした多発性骨髄腫の新規治療法の開発を目的として研究を開始した。
多発性骨髄腫の経過中に骨髄腫細胞上のCD38発現低下をしばしば経験する。骨髄腫細胞の生存におけるCD38の役割をより明らかにするためにCD38陽性分画と陰性分画の双方を有する骨髄腫細胞株(KMS-12BM, KMS11等)を用いて各種解析を行った。CD38陽性分画と陰性分画との間で細胞内NAD+/NADHを解析したところ、CD38陰性分画で有意に高いNAD+/NADHを認め、骨髄腫細胞上のCD38が細胞内NAD+濃度に寄与することが明らかになった。また、CD38陽性・陰性分画で特異的に発現する蛋白分子をプロテオーム解析とメタボローム解析を用いて検討したところ、両解析によりCD38陰性骨髄腫細胞はCD38陽性骨髄腫細胞と比較して解糖系代謝経路が亢進していることが判明し、CD38発現の差異に伴う細胞内NAD+が骨髄腫細胞内の代謝に影響を及ぼしている可能性が示唆された。さらに、CD38陽性細胞と陰性細胞間で細胞周期解析を行ったところ、CD38陰性細胞はCD38陽性細胞と比較して細胞周期が著明に抑制されていることが明らかになった。CD38のNAD+酵素活性阻害剤である78cも骨髄腫細胞に解糖系代謝経路亢進を生じさせることが判明した。
以上より、骨髄腫細胞上のCD38は骨髄腫細胞の代謝と増殖に寄与することが証明された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
熊本大学病院での新型コロナウイルス感染症対策に一部従事していた影響で本研究課題を行うにあたって時間的な制約が存在したことや新型コロナウイルス感染症の流行に伴う必要物資調達の遅れが本研究課題の進捗がやや遅れている要因と考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
多発性骨髄腫の治療においてCD38抗体薬は中心的な役割を果たしつつある。しかしながら、実臨床ではCD38抗体への骨髄腫細胞の治療抵抗性が重大な問題となってきている。CD38抗体薬はCD38のNAD+酵素活性を阻害することが治療効果の一部であることが示唆されており、CD38のNAD+酵素活性阻害への骨髄腫細胞の治療抵抗性の機序を解明することは重要な課題である。我々はin vitroでCD38酵素活性阻害剤（78c）を骨髄腫細胞株に長期間作用させることでCD38酵素活性阻害抵抗性の骨髄腫細胞株を樹立し、抵抗性の機序を解析する予定である。また、CD38抗体投与前の患者由来の骨髄腫細胞とCD38抗体に抵抗性となった後の骨髄腫細胞とをプロテオーム解析やメタボローム解析を用いて比較し、臨床検体におけるCD38阻害に対する骨髄腫細胞の抵抗性の機序を明らかにする予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウイルス感染症の流行に伴い現地にて参加予定だった学会がオンラインでの開催となったために旅費の支出がなかったことや、一部物品が当該年度中に購入できなかったことが次年度使用額が生じた主な理由である。新型コロナウイルス感染症の終息時は開催地での学会参加に伴う旅費やin vivoの実験の準備に使用を予定している。
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