クローン構造解析による骨髄異形成症候群から白血病発症までの分子病態の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17412
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 永田 安伸 日本医科大学, 医学部, 講師 (90739575)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / クローン進化

研究実績の概要

遺伝子変異を持つ実際の患者に最も有効な治療法を選択する手法は未だ定まっていないため、経時的試料を解析することで、腫瘍化を促進させ最終的に白血病に進展する腫瘍発症メカニズムを明らかにし、新たな治療戦略の構築に資することを目指している。
これまでの具体的な進捗内容は、特徴的な染色体異常を有している典型的症例の試料収集が可能であった。具体的には200症例程度のMDSから実際に急性白血病に進展している症例の蓄積が可能であり、パイロットケースとして24試料の解析を行った。次世代シークエンサーで解析し体細胞性変異を抽出、白血病発症前後でそれらを比較することで消失するクローン、拡大するクローンの同定が可能であった。
少数例ではあるものの着実に目的達成に向けて想定した手法が問題なく稼働することを確認できた点は意義があると考えられる。今後は解析症例数を増やし、さらなるクローン進化の特徴を明らかにすることでより統計学的検出力を高めていく。
遺伝子異常を特異的に阻害もしくは活性化する抗がん剤の開発が進んでおり、新たに保険適用となったFLT3阻害剤やBCL2阻害剤など保険収載され実際の臨床現
場でも使用可能になっている。これらは患者ごとのサブグループ解析において、良好群と不良群に分けられ、遺伝子異常の有無により治療反応性が異なる可能性
が示唆されている。　今後、これらの治療反応を遺伝子異常を用いて予測し、個々の患者における最適な治療法選択の一助になるという点で非常に重要性が高い。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

COVIDのため実験試薬の納入が遅れ予定通り実験が進まなかったため

今後の研究の推進方策

今後はさらなる症例の蓄積、解析試料を増やすことで、様々な白血病進展パターンの同定を目指していく。

次年度使用額が生じた理由

実験試薬の納期が遅れたため、使用予定の物品費を全て使い切ることができず次年度への繰り越しが発生した。

研究成果

• [雑誌論文] A geno-clinical decision model for the diagnosis of myelodysplastic syndromes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Radakovich N, Meggendorfer M, Malcovati L, Hilton CB, Sekeres MA, Shreve J, Rouphail Y, Walter W, Hutter S, Galli A, Pozzi S, Elena C, Padron E, Savona MR, Gerds AT, Mukherjee S, Nagata Y, Komrokji RS, Jha BK, Haferlach C, Maciejewski JP, Haferlach T, Nazha A.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5(21) ページ: 4361-4369
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004755.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Share Machine learning integrates genomic signatures for subclassification beyond primary and secondary acute myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Awada H, Durmaz A, Gurnari C, Kishtagari A, Meggendorfer M, Kerr CM, Kuzmanovic T, Durrani J, Shreve J, Nagata Y, Radivoyevitch T, Advani AS, Ravandi F, Carraway HE, Nazha A, Haferlach C, Saunthararajah Y, Scott J, Visconte V, Kantarjian H, Kadia T, Sekeres MA, Haferlach T, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Blood 巻: 138(19) ページ: 1885-1895
  • DOI: 10.1182/blood.2020010603.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of distinct SF3B1 hotspot mutations in relation to clinical phenotypes and response to therapy in myeloid neoplasia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Adema V, Khouri J, Ni Y, Rogers HJ, Kerr CM, Awada H, Nagata Y, Kuzmanovic T, Advani AS, Gerds AT, Mukherjee S, Nazha A, Saunthararajah Y, Madanat Y, Patel BJ, Sole F, Nawrocki ST, Carew JS, Sekeres MA, Maciejewski JP, Visconte V, Carraway HE.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 62(3) ページ: 735-738
  • DOI: 10.1080/10428194.2020.1839647.
  • 査読あり