ニューロメジンB受容体拮抗薬はクッシング病の新規治療薬となるか

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17481
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 亀田 啓 北海道大学, 大学病院, 助教 (20826127)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: クッシング病 / 下垂体腫瘍 / 副腎皮質刺激ホルモン / ニューロメジンB

研究実績の概要

令和3年度は昨年度の実験に引き続き細胞実験についてマイクロアレイ解析を加え、マウス実験ならびにヒト下垂体腺腫検体を用いた実験も行った。細胞実験のマイクロアレイ解析ではニューロメジンB受容体拮抗薬PD168368のAtT-20細胞への投与によって、パスウェイ解析では細胞周期、脂肪合成系、mRNAプロセシング、p53シグナリング、コレステロール代謝などにかかわる遺伝子系の変化が大きかった。特に細胞周期について、クッシング病腫瘍細胞で発現が報告されているサイクリンEの遺伝子発現を検討したところPD168368の投与により抑制を認め、NMBR拮抗薬の腫瘍抑制機序に関連すると考えられた。クッシング病のモデルマウス（下垂体POMC産生細胞特異的ヒトEGFR過剰発現マウス）はACTH・コルチコステロンの上昇を認めなかったため研究への使用を断念し、AtT-20を胸腺無形成マウスの皮下に投与したのちにPD168368ならびに対照としてのDMSOを連日腹腔内投与し腫瘍サイズの測定並びに投与2週後の血中ACTH、コルチコステロンを測定した。腫瘍サイズはPD168368群で有意に小さく、2週投与後の血中ACTH、コルチコステロンもPD168368群で有意に低かった。ヒトACTH下垂体腺腫細胞を用いた薬剤投与実験では6例がエントリーし、PD168368の投与により6例中3例でPOMC遺伝子発現の低下、3例でサイクリンEの低下、上清中ACTH濃度の低下を認めた。ニューロメジンB受容体拮抗薬のACTH産生・分泌の抑制機序としてサイクリンEを介した経路の存在が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞実験についてはマイクロアレイア解析を行いほぼ検討を終了した。マウス実験についても胸腺無形成マウスを用いた実験を行い完了した。ヒト下垂体腺腫の検討については希少疾患であり症例数は少ないが、さらに増加が望まれる。

今後の研究の推進方策

細胞実験についてはリピートが必要なものについて繰り返いし実験を追加してデータを確定する。ヒト下垂体腺腫については症例の増加を待つが、その間これまでの結果をまとめ論文作成を行い研究成果の社会への公開準備を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Lymphocytic panhypophysitis and anti-rabphilin-3A antibody with pulmonary sarcoidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yuka、Kameda Hiraku、Miya Aika、Nomoto Hiroshi、Cho Kyu Yong、Nakamura Akinobu、Nishimura Hiroki、Kimura Hirokazu、Suzuki Masaru、Konno Satoshi、Shimizu Ai、Matsuno Yoshihiro、Okamoto Michinari、Motegi Hiroaki、Iwata Naoko、Fujisawa Haruki、Suzuki Atsushi、Sugimura Yoshihisa、Miyoshi Hideaki、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Pituitary 巻: 25 ページ: 321-327
  • DOI: 10.1007/s11102-021-01200-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] False Hypercortisolemia Due to Abnormal Albumin-Cortisol Binding in a Patient with Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxinemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Chiba Koki、Kameda Hiraku、Miya Aika、Nomoto Hiroshi、Cho Kyu Yong、Nakamura Akinobu、Jin Shigeki、Matoba Kotaro、Miyoshi Hideaki、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 32 ページ: 219-220
  • DOI: 10.1089/thy.2021.0460
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between hypoglycemia and glycemic variability in elderly patients with type 2 diabetes: a prospective observational study (2021)
  • 著者名/発表者名: Handa T, Nakamura A, Miya A, Nomoto H, Kameda H, Cho KY, Nagai S, Yoshioka N, Miyoshi H, Atsumi T.
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr 巻: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1186/s13098-021-00656-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe infection including disseminated herpes zoster triggered by subclinical Cushing’s disease: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Yuki、Kameda Hiraku、Omori Kazuno、Tani Michio、Cho Kyu Yong、Nakamura Akinobu、Miyoshi Hideaki、Tanaka Shinya、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 21 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1186/s12902-021-00757-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Log-linear relationship between endogenous insulin secretion and glycemic variability in patients with type 2 diabetes on continuous glucose monitoring (2021)
  • 著者名/発表者名: Miya Aika、Nakamura Akinobu、Handa Takahisa、Nomoto Hiroshi、Kameda Hiraku、Cho Kyu Yong、Nagai So、Ito Yoichi M.、Miyoshi Hideaki、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88749-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase‐4 inhibitor might exacerbate Graves’ disease: A multicenter observational case control study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekizaki Tomonori、Kameda Hiraku、Nomoto Hiroshi、Cho Kyu Yong、Nakamura Akinobu、Takahashi Kiyohiko、Miyoshi Arina、Wada Norio、Takeuchi Jun、Nagai So、Miyoshi Hideaki、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 ページ: 1978-1982
  • DOI: 10.1111/jdi.13578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two Distinctive POMC Promoters Modify Gene Expression in Cushing Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Araki Takako、Tone Yukiko、Yamamoto Masaaki、Kameda Hiraku、Ben-Shlomo Anat、Yamada Shozo、Takeshita Akira、Yamamoto Masato、Kawakami Yasuhiko、Tone Masahide、Melmed Shlomo
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 ページ: e3346-e3363
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab387
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Acromegaly Cases Exhibiting Increased Growth Hormone Levels during Oral Glucose Loading with Preadministration of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor (2021)
  • 著者名/発表者名: Oba-Yamamoto Chiho、Kameda Hiraku、Miyoshi Hideaki、Sekizaki Tomonori、Takase Takahiro、Yanagimachi Tsuyoshi、Fujita Yukihiro、Nomoto Hiroshi、Cho Kyu Yong、Nakamura Akinobu、Nagai So、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 ページ: 2375-2383
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4755-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lowering of blood pressure and pulse rate by switching from DPP-4 inhibitor to luseogliflozin in patients with type 2 diabetes complicated with hypertension: A multicenter, prospective, randomized, open-label, parallel-group comparison trial (LUNA study) (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto-Kameda Reina、Cho Kyu Yong、Nomoto Hiroshi、Nakamura Akinobu、Omori Kazuno、Nagai So、Edagawa Sachiko、Kawata Shinichiro、Takeuchi Jun、Kameda Hiraku、Kurihara Yoshio、Aoki Shin、Atsumi Tatsuya、Miyoshi Hideaki
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 180 ページ: 109069-109069
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2021.109069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucokinase activation leads to an unsustained hypoglycaemic effect with hepatic triglyceride accumulation in db/db mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawata Shinichiro、Nakamura Akinobu、Miyoshi Hideaki、Yang Kelaier、Shigesawa Ikumi、Yamauchi Yuki、Tsuchida Kazuhisa、Omori Kazuno、Takahashi Kiyohiko、Nomoto Hiroshi、Kameda Hiraku、Cho Kyu Yong、Terauchi Yasuo、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 24 ページ: 391-401
  • DOI: 10.1111/dom.14586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable effects of burosumab on tumor-induced osteomalacia caused by an undetectable tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuki、Kameda Hiraku、Nomoto Hiroshi、Sakamoto Keita、Soyama Takeshi、Cho Kyu Yong、Nakamura Akinobu、Iwasaki Koji、Abo Daisuke、Kudo Kohsuke、Miyoshi Hideaki、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e27895-e27895
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000027895
  • 査読あり / オープンアクセス