ニューロメジンB受容体拮抗薬はクッシング病の新規治療薬となるか

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17481
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 亀田 啓 北海道大学, 大学病院, 助教 (20826127)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: クッシング病 / 下垂体腫瘍 / 副腎皮質刺激ホルモン / ニューロメジンB

研究実績の概要

令和4年度は昨年度までの研究に引き続きヒト副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）産生下垂体腺腫の検討の症例を追加し計7例での検討を行った。ニューロメジンB受容体拮抗薬PD168368の投与により7例中4例でPOMC遺伝子発現の低下、3例でサイクリンEの低下、上清中ACTH濃度の低下を認めた。これまで得られた結果について、論文を作成し現在投稿中である。これまでの検討から本研究では、ヒトACTH産生下垂体腺腫において非機能性下垂体腺腫と比較してニューロメジンBならびにニューロメジンB受容体の発現が増加していることをまず明らかとし、ACTH産生下垂体腺腫でニューロメジンBが自己分泌、傍分泌を介して作用している可能性が示唆された。作用機序としてはAtT-20細胞を用いた検討ではPD168368の投与によりACTH産生ならびに腫瘍増殖がいずれも抑制された。DNAマイクロアレイのパスウェイ解析では細胞周期、脂肪合成系、mRNAプロセシング、p53シグナリング、コレステロール代謝などにかかわる遺伝子系の変化が大きかった。特に細胞周期について、クッシング病腫瘍細胞で発現が報告されているサイクリンEの遺伝子発現を検討したところPD168368の投与により抑制を認め、ニューロメジンB受容体拮抗薬の腫瘍抑制機序に関連すると考えられた。AtT-20を胸腺無形成マウスの皮下に投与するin vivoのクッシングモデルへのPD168368の投与により生体への投与についても効果を発揮する可能性が示された。ヒト検体を用いた薬剤投与実験では半数の症例でPD168368の投与によりACTH分泌低下を認めたが、残りの半数では効果を認めなかったことから臨床で用いる場合は効果のある症例を選択する必要があると考えられた。以上から本検討によりニューロメジンB受容体拮抗薬がクッシング病の新規治療薬となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The Impact of Multicultural Interfacility Video Case Conference: A Novel Education Model After the COVID Pandemic (2023)
  • 著者名/発表者名: Araki Takako、Kameda Hiraku、Yamamoto Masaaki、Tateno Toru、Iwasaki Yasumasa、Yu Run、Chik Constance、Hashmi Hiba、Radulescu Angela、Burmeister Lynn A、Fukuoka Hidenori
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 7 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1210/jendso/bvad023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphocytic panhypophysitis and anti-rabphilin-3A antibody with pulmonary sarcoidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yuka、Kameda Hiraku、Miya Aika、Nomoto Hiroshi、Cho Kyu Yong、Nakamura Akinobu、Nishimura Hiroki、Kimura Hirokazu、Suzuki Masaru、Konno Satoshi、Shimizu Ai、Matsuno Yoshihiro、Okamoto Michinari、Motegi Hiroaki、Iwata Naoko、Fujisawa Haruki、Suzuki Atsushi、Sugimura Yoshihisa、Miyoshi Hideaki、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Pituitary 巻: 25 ページ: 321-327
  • DOI: 10.1007/s11102-021-01200-0
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Neuromedin B receptor antagonist suppresses ACTH secretion and cell proliferation in human and mouse corticotroph adenoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Sekizaki T, Kameda H, Nakamura A, Miya A, Nomoto H, Cho KY, Motegi H, Miyoshi H, Atsumi T.
  • 学会等名: The Endocrine Society’s annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanism of adrenal steroid hormone synthesis enhancement in type 2 diabetes mellitus and the effects of DHCR24 inhibitor. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamigaki R, Kameda H, Shibayama Y, Nomoto H, Cho KY, Nakamura A, Jin S, Matoba K, Miyoshi H, Atsumi T.
  • 学会等名: The Endocrine Society’s annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A Case of Nephrogenic Diabetes Insipidus Diagnosed at an Advanced Age in a Female Patient with an AVPR2 Gene Mutation and Skewed X Inactivation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakata K, Kameda H, Kuwabara S, Yasui A, Takahashi Y, Miya A, Nomoto H, Cho KY, Nakamura A, Miyoshi H, Okada E, Nozu K, Atsumi T.
  • 学会等名: The Endocrine Society’s annual meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞株、マウス、患者由来腺腫細胞を用いた、クッシング病に対するニューロメジンB受容体拮抗薬の増殖・ホルモン分泌抑制効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関崎知紀、亀田啓、宮愛香、野本博司、曺圭龍、茂木洋晃、中村昭伸、三好秀明、渥美達也．
  • 学会等名: 日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] GH産生下垂体腺腫におけるβ-カテニンの細胞内局在と臨床所見との関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原咲、亀田啓、野本博司、曺圭龍、中村昭伸、伊師雪友、茂木洋晃、藤村幹、渥美達也.
  • 学会等名: 第48回日本神経内分泌学会学術集会