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血糖値を下げるホルモンであるインスリンは、成長因子の性質を持っており、高インスリン血症は肥満を誘導しやすいことが知られている。膵臓から分泌されるインスリンは約半分が肝臓で分解され、肝臓のインスリンクリアランスと呼ばれている。肥満に伴う脂肪肝では肝臓のインスリンクリアランスが低下することが報告されている。その結果、肥満においては高インスリン血症がもたらされ、さらに肥満が助長される悪循環が形成されることが考えられる。そこで研究代表者は、肥満や脂肪肝において肝臓のインスリンクリアランスが低下する機序を、マウスを用いた実験により検討した。高脂肪食の負荷を行い肥満と脂肪肝を形成させた野生型マウスにおいては、肝臓のインスリンクリアランスが低下することを観察した。肝臓においてインスリン分解に関わる分子の遺伝子・蛋白発現を調べたところ、高脂肪食を負荷したマウスにおいて低下していることがわかった。一方、類洞内皮細胞を電子顕微鏡により観察したところ、脂肪肝が形成されたマウスにおいて、篩板孔が減少していることが観察された。また、類洞内皮細胞の単離を行って遺伝子発現を網羅的に解析したところ、炎症反応や細胞外基質に関わる遺伝子群が上昇していることがわかった。本研究により肥満に伴って生じる高インスリン血症の成因を検討することが、肥満の形成メカニズムへの理解や、肥満を抑制するための治療戦略の開発につながることが期待される。
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