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糖尿病におけるβ細胞機能不全の一因、β細胞脱分化は、肥満モデルマウス(db/db)において、食事制限等で進行阻止しうる。β細胞脱分化の抑制による新規糖尿病治療の確立を目指し、本研究では食事中の主要栄養素バランスとβ細胞脱分化の関係に着目した。カロリー当たりの脂質含有比を増した調整飼料(HF)と、糖質含有比を増した飼料(HC)を準備し、HF食、もしくはHC食を同程度のカロリー制限下で投与したdb/dbでは、体重低下作用や耐糖能に差はなかったが、HF群の方がHC群より脂肪肝およびβ細胞脱分化は改善傾向にあった。
次に、RNA-seqにより肝における遺伝子発現を網羅的に解析したところ、HF群より、HC群において脂質代謝関連遺伝子や細胞増殖関連遺伝子、酸化ストレスを示唆するグルタチオン還元酵素が有意に誘導されていること、HF群よりHC群で低下する遺伝子では、SerpinA群が有意に多いことなどが判明し、HC群でより進行した脂肪肝発生に寄与していると推測された。本年度は、個別の遺伝子についてqPCR法にて発現量を定量し、脂肪酸およびコレステロール合成関連遺伝子がHC群で増加していることを確認した。また、上記の研究結果をまとめ、Nutrients誌に原著英文論文として発表した。
さらに脂肪肝と膵β細胞機能の連関を調べるため、GLP-1やFGF21に関する解析を行ったがβ細胞脱分化との関連が低いことが判明した。このため、HF群、HC群の膵島のsingle cell RNA sequenceを行い、膵側からβ細胞脱分化関連分子を検索する方針とした。現在までにライブラリ作成、シーケンスを終え、クラスタリングを行い、各クラスターにおける発現変異遺伝子(DEGs)を抽出した。β細胞に相当するクラスターでは、HFとHC群で炎症応答遺伝子などに発現差があり、今後詳細に検討する予定である。
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