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これまでの研究から若齢と加齢マウス卵巣の遺伝子発現を網羅的に比較し、卵巣老化の原因分子候補としてアルドケト還元酵素(AKR)を見出した。卵管中の受精卵に対してゲノム編集を行うi-GONAD法によりAKR欠損型マウスを作出したところ、その表現型は興味深いことに、若齢にもかかわらず性周期が延長しており、卵巣老化の進行が疑われた。
本研究では、 AKR欠損型マウスにおける生殖機能の変化および卵巣老化の進行を解析し、卵巣におけるAKRの役割を解明することを目的とした。まず若齢のAKR野生型および欠損型マウス由来卵巣をRNA-seq解析し、得られた遺伝子ネットワーク解析からAKRの機能解明に取り組んだ。RNA-seqの結果、特にAKR欠損により脂質代謝における機能が低下することが推測された。AKRと相互作用する遺伝子ネットワークを解析すると、新規の経路を介して卵胞発育もしくはステロイドホルモン 合成に関与することを示唆した。この結果を免疫染色やウエスタンブロットで確認し、野生型とAKR欠損型で有意な差を認めた。また卵巣全体の切片を観察した結果、AKR欠損型卵巣は野生型よりも早い週齢で卵胞発育の初期ステージにおいて異常が認められた。以上、卵巣老化においてAKRが卵胞発育および性周期異常の原因分子の一つであり、脂質合成・代謝を介して老化進行に関与する可能性が示唆された。今後、AKRの脂質合成・代謝における基質を明らかにすれば、卵巣老化への深い理解が得られると同時に治療ターゲットになる可能性がある。
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