代謝特性に着目したアルドステロン産生腺腫の病態解明と新規診断法の確立

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17493
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 馬越 洋宜 九州大学, 大学病院, 特別教員 (40741278)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 副腎 / アルドステロン / 内分泌 / ステロイド / 機械学習 / シングルセル / AI / メタボローム

研究実績の概要

アルドステロン産生腺腫 (Aldosterone Producing Adenoma; APA)における臓器障害頻度は高率であるが、手術により根治可能であるため適切な診断・治療が必須であり、簡便な診断法の確立が望まれている。従来、APAは均一な代謝特性を有する腫瘍と考えられてきたが、近年の研究から多様な代謝特性を有することが明らかになってきた。しかしながら、APAが有する代謝特性における多様性の分子機構および臨床的な意義は明らかでない。本研究では、APAの代謝特性に着目し、血液のメタボローム解析と組織の統合オミクス解析を用いて多様性の成因となる病態の解明および臨床的意義を明らかにすることを目的とした。免疫組織染色及びRNA-seq解析において、コルチゾール産生腫瘍と同様にコルチゾール合成関連酵素の発現がAPAで確認された。イメージング質量顕微鏡によりコルチゾール合成細胞の局在を検討したところ、腫瘍内において不均一な合成が確認され、代謝特性における機能的不均一性が示唆された。次いで、機械学習を用いたAPAの診断予測モデルの確立を進めた。「教師あり学習」の1つであるランダムフォレスト法を用いて、かかりつけ医レベルで測定可能な18種類の検査項目において、血中ナトリウム、カリウム、アルドステロンの3項目のみでAPAを高率（精度89%）で診断可能なモデルを開発した（Sci. Rep. 11: e9140, 2021）。また、機械学習モデルを説明可能とするShapley Valuesを用いることにより、APA患者の術後予後の可視化に成功し(Sci Rep. 12:5781, 2022)、機械学習の臨床医学への応用を推進した。現在、血液検体によるステロイド中間代謝産物を含めた網羅的ステロイドミクス解析に基づく予測モデルの構築を機械学習を用いて進めており、APA診断精度の改善が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Machine learning-based models for predicting clinical outcomes after surgery in unilateral primary aldosteronism. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Umakoshi H, Ogata M, Wada N, Ichijo T, Sakamoto S, Watanabe T, Ishihara Y, Tagami T, Iwahashi N, Fukumoto T, Terada E, Katsuhara S, Yokomoto-Umakoshi M, Matsuda Y, Sakamoto R, Ogawa Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-09706-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole Transcriptome Profiling of Adrenocortical Tumors Using Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Samples (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi N, Umakoshi H, Ogata M, Fukumoto T, Kaneko H, Terada E, Katsuhara S, Uchida N, Sasaki K, Yokomoto-Umakoshi M, Matsuda Y, Sakamoto R, Ogawa Y
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.808331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Cortisol on Reduction in Muscle Strength and Mass: A Mendelian Randomization Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsuhara Shunsuke、Yokomoto-Umakoshi Maki、Umakoshi Hironobu、Matsuda Yayoi、Iwahashi Norifusa、Kaneko Hiroki、Ogata Masatoshi、Fukumoto Tazuru、Terada Eriko、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 107 ページ: e1477～e1487
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab862
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of long-term biochemical cure in patients with unilateral primary hyperaldosteronism treated surgically based on the early post-operative plasma aldosterone value (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Yuki、Umakoshi Hironobu、Kaneko Hiroki、Nanba Kazutaka、Tsuiki Mika、Kusakabe Toru、Satoh-Asahara Noriko、Yasoda Akihiro、Tagami Tetsuya
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective Role of DHEAS in Age-related Changes in Bone Mass and Fracture Risk (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokomoto-Umakoshi Maki、Umakoshi Hironobu、Iwahashi Norifusa、Matsuda Yayoi、Kaneko Hiroki、Ogata Masatoshi、Fukumoto Tazuru、Terada Eriko、Nakano Yui、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 ページ: e4580～e4592
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Machine learning based models for prediction of subtype diagnosis of primary aldosteronism using blood test (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Hiroki、Umakoshi Hironobu、Ogata Masatoshi、Wada Norio、Iwahashi Norifusa、Fukumoto Tazuru、Yokomoto-Umakoshi Maki、Nakano Yui、Matsuda Yayoi、Miyazawa Takashi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88712-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diverse pathological lesions of primary aldosteronism and their clinical significance (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Koshiro、Umakoshi Hironobu、Seki Tsugio、Yasuda Masanori、Araki Ryuichiro、Otsuki Michio、Katabami Takuyuki、Shibata Hirotaka、Ogawa Yoshihiro、Wada Norio、Sone Masakatsu、Okamura Shintaro、Izawa Shoichiro、Miyauchi Shozo、Yoshimoto Takanobu、Tsuiki Mika、Naruse Mitsuhide
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 44 ページ: 498～507
  • DOI: 10.1038/s41440-020-00579-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Discordant Results Between Confirmatory Tests in Diagnosis of Primary Aldosteronism (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Tazuru、Umakoshi Hironobu、Ogata Masatoshi、Yokomoto-Umakoshi Maki、Matsuda Yayoi、Motoya Misato、Nagata Hiromi、Nakano Yui、Iwahashi Norifusa、Kaneko Hiroki、Wada Norio、Miyazawa Takashi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 ページ: e866～e874
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of aldosterone gradient within left adrenal vein in diagnosing unilateral subtype of primary aldosteronism (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Masatoshi、Umakoshi Hironobu、Fukumoto Tazuru、Matsuda Yayoi、Yokomoto‐Umakoshi Maki、Nagata Hiromi、Wada Norio、Miyazawa Takashi、Sakamoto Ryuichi、Ogawa Yoshihiro、the Q‐AND‐A Study Group
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology 巻: 94 ページ: 24～33
  • DOI: 10.1111/cen.14320
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 意外と知られていない? 自科の常識・他科の非常識 第10章:内分泌 カリウムが正常で副腎腫瘍がない原発性アルドステロン症が増えている (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬越 洋宜
  • 雑誌名: 内科 巻: 128 ページ: 691～693
  • DOI: 10.15106/j_naika128_691
• [雑誌論文] 【内分泌疾患・糖尿病・代謝疾患-診療のエッセンス】(I章)内分泌疾患 主要内分泌疾患 副腎疾患 副腎偶発腫瘍、副腎悪性腫瘍 (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬越 洋宜
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 150 ページ: 118～120
• [学会発表] Single cell RNA sequencing を用いたアルドステロン産生細胞クラスターの同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩橋 徳英、馬越 洋宜 、堀内 大 、関 真秀 、小川 佳宏 、西本 紘嗣郎
  • 学会等名: 第29回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [学会発表] 機械学習を用いた原発性アルドステロン症の術後高血圧治癒予測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 兼子 大輝 馬越洋宜、緒方大聖、和田典男、一城貴政、坂本昌平、渡邉哲博、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、小川佳宏
  • 学会等名: 第29回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [学会発表] コルチゾールのサルコペニアへの影響：メンデルランダム化研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 勝原俊亮、馬越真希、馬越洋宜、松田やよい、岩橋徳英、兼子大輝、緒方大聖、福元多鶴、寺田英李子、坂本竜一、小川佳宏
  • 学会等名: 第29回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [学会発表] Significance of DiscordantResults between Confirmatory Tests in Diagnosis of Primary Aldosteronism (2021)
  • 著者名/発表者名: Tazuru Fukumoto, HironobuUmakoshi, Masatoshi Ogata, Maki Yokomoto-Umakoshi, YayoiMatsuda, Misato Motoya, Hiromi Nagata, Yui Nakano,Norifusa Iwahashi, Hiroki Kaneko, Norio Wada, Takashi Miyazawa, Ryuichi Sakamoto, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: The Endocrine Society’s 103rd Annual Meeting and Expo
  • 国際学会
• [学会発表] Machine Learning-Based Models for Prediction of Subtype Diagnosis of Primary Aldosteronism Using Blood Test (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kaneko, Hironobu Umakoshi, Masatoshi Ogata, Norio Wada, Norifusa Iwahashi, Tazuru Fukumoto, Maki Yokomoto-Umakoshi, Yui Nakano, Yayoi Matsuda, Takashi Miyazawa, Ryuichi Sakamoto, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: The Endocrine Society’s 103rd Annual Meeting and Expo
  • 国際学会
• [学会発表] 機械学習を用いた一般血液検査による原発性アルドステロン症のサブタイプ診断予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 兼子 大輝, 馬越 洋宜, 緒方 大聖, 和田 典男, 岩橋 徳英, 福元 多鶴, 馬越 真希, 中野結衣, 松田 やよい, 宮澤 崇, 坂本 竜一, 小川 佳宏
  • 学会等名: 第118回日本内科学会総会
• [学会発表] 機械学習を用いた一般血液検査による原発性アルドステロン症のサブタイプ診断予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 兼子 大輝, 馬越 洋宜, 緒方 大聖, 和田 典男, 岩橋 徳英, 福元 多鶴, 馬越 真希, 中野結衣, 松田 やよい, 宮澤 崇, 坂本 竜一, 小川 佳宏
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] Single cell RNA sequencingを用いたアルドステロン産生細胞 クラスターの同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩橋 徳英 、馬越 洋宜 、堀内 大 、関 真秀 、小川 佳宏 、西本 紘嗣郎
  • 学会等名: 第39回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 機械学習を用いた原発性アルドステロン症の術後高血圧治癒予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 兼子 大輝 、馬越 洋宜 、和田 典男 、一城 貴政 、渡邉 哲博 、緒方 大聖 、 馬越 真希 、松田 やよい 、坂本 竜一 、小川 佳宏
  • 学会等名: 第21回日本内分泌学会九州支部学術集会
• [学会発表] Single cell RNA sequencingを用いたアルドステロン産生細胞 クラスターの同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩橋 徳英 、馬越 洋宜 、堀内 大 、関 真秀 、小川 佳宏 、西本 紘嗣郎
  • 学会等名: 第21回日本内分泌学会九州支部学術集会
• [学会発表] アルドステロン産生腺腫における腫瘍内コルチゾール合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 緒方 大聖、馬越 洋宜、福元 多鶴、岩橋 徳英、兼子 大輝、寺田 英李子、馬越 真希、 松田 やよい、坂本 竜一、小川 佳宏
  • 学会等名: 第21回日本内分泌学会九州支部学術集会
• [学会発表] 機械学習を用いた原発性アルドステロン症の術後高血圧治癒予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 兼子大輝、馬越洋宜、緒方大聖、和田典男、一城貴政、坂本昌平、渡邉哲博、馬越真希、松田やよい、坂本竜一、小川佳宏
  • 学会等名: 第31回日本内分泌学会臨床内分泌代謝update
• [学会発表] コルチゾールのサルコペニアへの影響：メンデルランダム化研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 勝原俊亮、馬越真希、馬越洋宜、松田やよい、岩橋徳英、兼子大輝、緒方大聖、福元多鶴、寺田英李子、坂本竜一、小川佳宏
  • 学会等名: 第31回日本内分泌学会臨床内分泌代謝update