| 研究課題/領域番号 |
20K17495
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
奥山 朋子 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (90806928)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 糖尿病 / インスリン感受性 / 弾性線維 / 細胞外マトリックス |
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| 研究実績の概要 |
我々はこれまでに細胞外弾性線維形成に必須の蛋白であるFbln5の欠損マウスにおいて、全身のインスリン感受性制御の機構の解明および体重増加抑制を認めることを見出している。さらにFbln5欠損により高脂肪食負荷時の肥満抑制、脂肪肝抑制、脂肪細胞肥大化の抑制を認めた。皮膚においてはFbln5欠損により皮脂腺の萎縮および皮膚脂肪酸関連分子の発現変化、脱毛を認めた。
Fbln5欠損によるこれらの代謝制御の機構を解明するため、本研究では膵β細胞、肝細胞、脂肪細胞、皮膚、血管平滑筋特異的特異的Fbln5欠損マウスを樹立して代謝表現型を確認した。いずれの臓器特異的Fbln5欠損マウスにおいてもインスリン感受性や体重の変化は明らかでなかった。これらのことから、Fbln5は多臓器連関や細胞内シグナル制御により多面的にインスリン感受性や代謝制御に作用している可能性が示唆された。
メタボリックケージを用いて全身のFbln5欠損マウスならびに野生型マウスのエネルギー代謝を測定したところ、両者に差を認めなかった。Fbln5欠損マウスでは皮脂腺の萎縮や脱毛を認めており、体表からの熱放散・水放散は亢進している可能性があり、現在30℃の温室内での飼育による体重変化、インスリン感受性変化の検討を追加している。
Fbln5はインテグリン結合性を有する蛋白であるが、Fbln5欠損による肝臓におけるインテグリン下流のFAKやILKのシグナルの変化を認めており、インテグリンを介した細胞内シグナル変化によるインスリンシグナルの変化を来たしている可能性についてさらなる検討を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
計画通りに進めているが、実験機器の不足や遺伝子改変マウスの樹立にあたり、時間を要している面がある
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでにいくつかの代謝臓器における臓器特異的Fbln5欠損マウスを樹立したが、今後さらに血管内皮特異的Fbln5欠損マウスを樹立し表現型を確認する予定である。
また通常食・高脂肪食負荷におけるthermoneutralな環境下でのFbln5欠損マウスおよび野生型マウスの飼育による代謝表現型の変化の観察を検討している。
さらにインテグリンシグナルを介した代謝制御への修飾について、今後in vivo, in vitro含め検討を追加していく予定である。
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