骨格筋代謝を調節する遺伝子発現制御ネットワークの解明：運動模倣薬実現に向けて

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17509
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 細川 元靖 愛媛大学, 医学系研究科, 助教 (60812683)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 骨格筋代謝 / 筋量制御 / 高脂肪食 / トランスクリプトーム比較 / 運動模倣 / RNA結合タンパク質

研究実績の概要

本研究は骨格筋での代謝変化を転写・転写後制御レベルで包括的に理解することにより骨格筋代謝活性化の新たな制御機構を解明するために行っている。その目的のために、①運動（トレッドミルによる強制走行）による代謝変化、②外気温による代謝変化（4℃でのCold exposure）、③高脂肪食(HFD)食餌（食事による代謝変化）、HFDだけでは遺伝子発現変化が小さいために代謝異常と筋量減少を呈するSfpq(RNA結合タンパク質)の骨格筋特異的KOマウス(KOマウス)へHFDを給餌した時(KO+HFD)、以上の３種の刺激により代謝変化を生じさせた骨格筋のRNA-seqデータをこれまでの解析で取得した。KOマウスはHFDにより筋量減少の回復が見られたことから、筋代謝と筋量をつなぐ遺伝子発現変化が起きていると仮説を立て、同じく筋量と筋代謝に制御に重要な運動との比較解析を集中して行った。KO+HFDと運動の遺伝子発現は正の相関関係にあるこが明らかとなり、KO+HFDが運動模倣のモデルになることが示唆された。さらに、共通した発現の上がっているパスウェイをいくつか同定し、それらは筋代謝と筋量との関連に重要だと考えられる。
さらに、筋量減少を起こしている時のKOマウスの骨格筋の伝子発現変化のエンリッチメント解析やミトコンドリア呼吸能の解析から、SFPQが筋代謝の中でも好気的代謝を中心に制御していることが分かり、筋量減少は好気的代謝異常による糖代謝と脂質代謝のバランスの異常に起因していることが示唆された。以上の結果から、これまでのトランスクリプトーム比較に加え、最近、別プロジェクトで行ったSFPQの網羅的相互作用因子解析の結果からも筋代謝・筋量の制御因子候補を追加することとした。

研究成果

• [雑誌論文] Branchpoints as potential targets of exon-skipping therapies for genetic disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ohara, Motoyasu Hosokawa, Tomonari Awaya, Atsuko Hagiwara, Ryo Kurosawa, Yukiya Sako, Megumu Ogawa, Masashi Ogasawara, Satoru Noguchi, Yuichi Goto, Ryosuke Takahashi, Ichizo Nishino, Masatoshi Hagiwara
  • 雑誌名: Molecular Therapy-Nucleic Acids 巻: 33 ページ: 404-412
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2023.07.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cryptotanshinone is a candidate therapeutic agent for interstitial lung disease associated with a BRICHOS-domain mutation of SFTPC (2023)
  • 著者名/発表者名: Motoyasu Hosokawa, Ryuta Mikawa, Atsuko Hagiwara, Yukiko Okuno, Tomonari Awaya, Yuki Yamamoto, Senye Takahashi, Haruka Yamaki, Mitsujiro Osawa, Yasuhiro Setoguchi, Megumu K Saito, Shinji Abe, Toyohiro Hirai, Shimpei Gotoh, Masatoshi Hagiwara
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 ページ: 107731
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107731
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Sfpq-KO-マウスをモデルとした骨格筋エネルギー代謝-筋量制御連関及び、SFPQ による長鎖遺伝子発現制御機構の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 細川 元靖、飯田 慶、谷端 淳、武田 伸一、萩原 正敏、武内 章英
  • 学会等名: 第8回 若手による骨格筋細胞研究会
• [学会発表] 筋エネルギー代謝制御-筋量制御連関の解析モデルの作成 (2023)
  • 著者名/発表者名: 細川 元靖、飯田 慶、谷端 淳、武田 伸一、萩原 正敏、武内 章英
  • 学会等名: 第9回日本筋学会学術集会
• [学会発表] 筋エネルギー代謝制御-筋量制御連関の解析モデルの作成 (2023)
  • 著者名/発表者名: 細川 元靖、飯田 慶、谷端 淳、武田 伸一、萩原 正敏、武内 章英
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Deciphering the RNA-binding protein dependent crosstalk in Multi-Dimensional gene regulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Akihide, Motoyasu Hosokawa, Masayoshi Kamon, and Koshi Imami
  • 学会等名: 第24回日本RNA学会年会
• [学会発表] RNA結合タンパク質依存性の高次遺伝子発現クロストーク制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武内 章英, 細川 元靖, 加門 正義, 今見 考志, 川上 良介, 今村 健志
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [学会発表] 神経細胞におけるRNA結合タンパク質複合体による高次遺伝子発現制御機構と、その破綻により発症する神経発生異常、神経変性疾患、精神疾患の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 武内 章英, 細川 元靖, 加門 正義, 今見 考志, 川上 良介, 今村 健志
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会