迷走神経シグナルによる臓器・組織量調節機構の解明とその治療応用に向けた解析

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17525
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 井泉 知仁 東北大学, 大学病院, 助教 (80747064)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 膵β細胞 / 再生医療 / 自律神経 / 臓器間ネットワーク

研究実績の概要

生体がその需要に応じた臓器・組織量を確保することは恒常性維持に必須であるが、その調節機構は十分に解明されておらず、生物学における重要な問題である。申請者らは生体に本来備わっている代償性膵β細胞量増加機構に着目して研究を進めた結果、複数の迷走神経因子の同時作用により直接膵β細胞増殖が誘導されること、さらに肝臓では部分欠損後の急速な肝細胞増殖が迷走神経シグナルにより促進されることを明らかにしてきた。本研究課題では、これらの成果を基盤として①迷走神経因子の複合的作用による膵β細胞増殖のさらに詳細な細胞内分子メカニズムの解明を目指す。また、この臓器・組織量調節機構は再生治療開発の有望なターゲットであると考えられ、②生体内で直接迷走神経を活性化することによる膵β細胞、肝細胞の増殖誘導の検討と③生体外での迷走神経因子や類似のシグナルを介するリガンドを作用させることによる高効率な膵β細胞増殖法の探索についても研究を進めることとした。
具体的には、①の細胞内分子メカニズムとして、迷走神経因子を作用させた膵島の遺伝子発現をマイクロアレイで網羅的に解析し、あるパスウェイが候補として見出された。現在そのパスウェイの阻害剤の効果の検討や、ノックアウトマウスを作成しての実験を進めている。②については、光遺伝学的に迷走神経を活性化させることができるマウスとデバイスの開発を進め、現在実際に効果を検討できる段階まできている。③については、ここまで複数の化合物について検討を進め、いくつかの有力な因子を候補として見出している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

実施を計画しているいずれの課題も、有望な結果が得られつつある。

今後の研究の推進方策

当初の計画通り、次年度は迷走神経由来因子に反応する膵β細胞のシグナル経路の解析について、阻害剤やノックアウトマウスを用いた検討を進める。また、直接迷走神経刺激についても病態モデルなどへの応用も進めていく。膵β細胞増殖を効率的に誘導する化合物については、その細胞内シグナル（神経因子との相違）も含めて検討を継続する。

研究成果

• [雑誌論文] Native Valve Endocarditis due to<i> Staphylococcus warneri</i> Developing in a Patient with Type 1 Diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Junpei、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Izumi Tomohito、Takahashi Kenji、Yamamoto Saori、Akiyama Masatoshi、Adachi Osamu、Kaneko Keizo、Sawada Shojiro、Imai Junta、Saiki Yoshikatsu、Shimokawa Hiroaki、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 ページ: 2269～2274
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4661-20
• [雑誌論文] Extraordinarily long-inactive solitary fibrous tumor transformed to produce big insulin-like growth factor-2, leading to hypoglycemia and rapid liposarcoma growth: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Keizo、Sawada Shojiro、Satake Chihiro、Kondo Keiichi、Izumi Tomohito、Tanaka Mamiko、Imai Junta、Yamada Tetsuya、Katsushima Hiroki、Fujishima Fumiyoshi、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 20 ページ: 148
  • DOI: 10.1186/s12902-020-00624-2
• [雑誌論文] Continuous glucose monitoring in patients with remission of type 2 diabetes after laparoscopic sleeve gastrectomy without or with duodenojejunal bypass (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Shojiro、Kodama Shinjiro、Tsuchiya Satoko、Kurosawa Satoko、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Hosaka Shinichiro、Kawana Yohei、Asai Yoichiro、Yamamoto Junpei、Munakata Yuichiro、Izumi Tomohito、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Imoto Hirofumi、Tanaka Naoki、Naitoh Takeshi、Ishigaki Yasushi、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Clinical Obesity 巻: 10 ページ: e12409
  • DOI: 10.1111/cob.12409
• [雑誌論文] Vascular resistance of carotid and vertebral arteries is associated with retinal microcirculation measured by laser speckle flowgraphy in patients with type 2 diabetes mellitus (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Shojiro、Tsuchiya Satoko、Kodama Shinjiro、Kurosawa Satoko、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Hosaka Shinichiro、Kawana Yohei、Asai Yoichiro、Yamamoto Junpei、Munakata Yuichiro、Izumi Tomohito、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Ito Azusa、Yasuda Masayuki、Kunikata Hiroshi、Nakazawa Toru、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 165 ページ: 108240～108240
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2020.108240