p53タンパク質分解を標的とした抗腫瘍効果を持つ新規化合物のスクリーニング

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17646
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 徳山 信嗣 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (00804890)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 大腸癌 / p53

研究成果の概要

p53タンパク寿命を指標とする独自のハイスループットスクリーニング系を構築した。この系を用いて小分子化合物ライブラリーでスクリーニングを行い68種のヒット化合物を同定した。内因性p53タンパクへの作用を評価し7種へと絞り込んだ。そのうち2種の化合物は同一の骨格を有し、今までにp53への作用の報告がない化合物であった。この化合物は大腸癌細胞株に対してDNA障害を起こさず、ユビキチン化を阻害することでp53タンパクを安定化した。プルダウンアッセイ、サーマルシフトアッセイではp53-MDM2結合阻害作用を示さず、MDM2阻害剤と異なる機序によって分解阻害による安定化がなされていることを明らかとした。

自由記述の分野

大腸癌

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦において大腸癌は罹患数・死亡数ともに上位に入る悪性腫瘍であり、進行再発病変に対する薬物加療は新たな薬剤の開発により延長しているとはいえ根治に至ることは困難でありさらなる分子メカニズムに基づいた治療の開発が望まれている。Pp53タンパク質を活性化するMDM2阻害剤が今まで報告されていたが血液毒性が問題となっており、新たな機序によるp53活性化剤の開発が期待されている。本研究で同定した化合物がその候補であり、またスクリーニング系を用いることでさらなる化合物ライブラリでの評価が可能となる。