| 研究課題/領域番号 |
20K17653
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
重安 邦俊 岡山大学, 大学病院, 助教 (70544071)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | RNA editing / 大腸癌 / 化学放射線療法 / ネオアンチゲン |
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| 研究実績の概要 |
大腸がん（CRC）の多くはマイクロサテライト安定型（MSS）であり、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）に対する奏効率が低いことがしばしば指摘されている。RNA編集は、アミノ酸配列を変化させることでネオアンチゲンを生成する。本研究では、化学放射線療法（CRT）によりRNA編集を人為的に誘導し、MSSのCRCにネオアンチゲンを生成させた。543例のCRC検体を系統的に解析し、ADAR1の発現パターンを検討した。また、in vitroおよびin vivoの実験も行った。マイクロサテライト不安定性のCRCでは、RNA編集酵素ADAR1の発現が上昇し、ICIとの高い親和性をもたらしていた。MSS CRCではADAR1の発現は低かったが、オキサリプラチン（OX）を含むCRTにより、ADAR1が誘導されRNA編集レベルが上昇した。免疫組織化学的解析により、CAPOX（カペシタビン＋OX）放射線療法を受けたCRC患者では、手術のみで治療したCRC患者のADAR1発現と比較して、ADAR1の発現が上昇することが示された（p＜0.001）。他のレジメンと比較して、OXを用いたCRTは、1型インターフェロンをトリガーとするADAR1の発現誘導を介して、MSS CRC細胞株（HT29およびCaco2、p＜0.001）のRNA編集を効果的に誘導した。OXを用いたCRTは、ネオアンチゲン候補であるサイクリンIのRNA編集を促進した。OX-CRTレジメンによるRNA編集により、ネオアンチゲンを人為的に誘導することができる。CRTはRNA編集によりプロテオミクス多様性を促進することができる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
動物実験モデルの作成を行っているが、これまでin vitroの解析ではヒトの細胞株を用いてきた。マウスモデルではマウスの細胞を用いる必要があるため、この切り替えに時間を要し、全体の計画が遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
臨床サンプルの解析と細胞株を用いた実験は完了している。
今後は、マウスを使った動物実験モデルを行いたい。マウスの直腸癌細胞株によるマウスモデルを作成し、化学放射線療法を行い、RNA編集の誘導レベルを計測する。そののちに、抗PD-1抗体を併用する動物実験を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
マウスモデルの作成が遅れているため、次年度使用額が生じました。
現在、マウスモデル（化学放射線療法＋抗PD-1抗体）によるRNA編集の解析を進め、回復に努めています。
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