膵臓癌におけるLysosome代謝酵素経路の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17665
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 膵臓癌 / ライソゾーム / 酸性αグルコシダーゼ / 酸性セラミダーゼ / グルコセレブロシダーゼ / ミトコンドリア / オートファジー / 遺伝子治療

研究実績の概要

。膵臓癌細胞を用いて代謝が活性化するLysosome酵素を網羅的に解析し、標的酵素として糖代謝に関与する酸性αグルコシダーゼ（GAA)、スフィンゴリン脂質代謝
に関与するグルコセレブロシダーゼ（GBA）、酸性セラミダーゼ（AC)を特定した。それぞれの酵素を標的とした遺伝子治療法を開発し、細胞レベル、動物実験レベルに
おいて抗腫瘍効果を検証した。それぞれの酵素阻害阻害で細胞増殖抑制効果を認めた。アデノウイルスにshGAAを搭載した新規ウイルスベクターを作成し、マウ
ス皮下腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖抑制効果を認めた。生存率の延長を認めた。AAV8にshACを搭載した新規ウイルスベクターを作成し、同様にマウス皮下腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖抑制効果と生存率延長を認めた。siRNA法を用いてGBAを阻害し、膵癌細胞のアポトーシス誘導、異常ミトコンドリアの蓄積、オートファジー阻害を確認した。膵臓癌におけるトロンボモジュリンの働きを解析した。肝胆膵悪性腫瘍に対する線維化マーカーについて解析した。得られた成果は国内外の腫瘍学会において口演の発表を行った。英文誌への報告を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

英文誌への報告を行っており、現在も投稿、改訂作業中である。
おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

ヒト腫瘍切除検体において、培養細胞、動物実験で得られた知見を再度検証する予定である。膵臓癌検体を収集し蓄積しているため、実際の解析に移行する。

次年度使用額が生じた理由

収集した臨床検体の解析に用いる費用が最終年度に持ち越されたため。

研究成果

• [雑誌論文] Novel combined fibrosis-based index predicts the long-term outcomes of hepatocellular carcinoma after hepatic resection (2022)
  • 著者名/発表者名: Yanagaki Mitsuru、Shirai Yoshihiro、Hamura Ryoga、Taniai Tomohiko、Tanji Yoshiaki、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Onda Shinji、Shiba Hiroaki、Ikegami Toru
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 ページ: 717～728
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02111-7
• [雑誌論文] The clinical management of peripancreatic fluid collection after distal pancreatectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu Masashi、Shirai Yoshihiro、Hamura Ryoga、Taniai Tomohiko、Yanagaki Mitsuru、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Onda Shinji、Toyama Yoichi、Gocho Takeshi、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: epub ページ: epub
  • DOI: 10.1007/s00595-022-02483-x
• [雑誌論文] Suppression of lysosomal acid alpha‐glucosidase impacts the modulation of transcription factor EB translocation in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamura Ryoga、Shirai Yoshihiro、Shimada Yohta、Saito Nobuhiro、Taniai Tomohiko、Horiuchi Takashi、Takada Naoki、Kanegae Yumi、Ikegami Toru、Ohashi Toya、Yanaga Katsuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 2335～2348
  • DOI: 10.1111/cas.14921
• [雑誌論文] Thrombomodulin expression impacts the recurrence and long‐term survival in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugano Hiroshi、Shirai Yoshihiro、Sato Shun、Hamatani Shigeharu、Hamura Ryoga、Taniai Tomohiko、Horiuchi Takashi、Gocho Takeshi、Eto Ken、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 5 ページ: 567～574
  • DOI: 10.1002/ags3.12447
• [雑誌論文] Inhibition of acid ceramidase elicits mitochondrial dysfunction and oxidative stress in pancreatic cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniai Tomohiko、Shirai Yoshihiro、Shimada Yohta、Hamura Ryoga、Yanagaki Mitsuru、Takada Naoki、Horiuchi Takashi、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Uwagawa Tadashi、Tsuboi Kazuhito、Okamoto Yasuo、Shimada Shu、Tanaka Shinji、Ohashi Toya、Ikegami Toru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 4570～4579
  • DOI: 10.1111/cas.15123
• [雑誌論文] Nafamostat mesilate, a nuclear factor kappa B inhibitor, enhances the antitumor action of radiotherapy on gallbladder cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takada Naoki、Sugano Hiroshi、Shirai Yoshihiro、Saito Nobuhiro、Hamura Ryoga、Taniai Tomohiko、Uwagawa Tadashi、Yanaga Katsuhiko、Ikegami Toru、Ohashi Toya、Eto Ken
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0257019
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0257019
• [学会発表] Inhibition of sphingolipid metabolism induces mitophagy and lysosomal dysfunction in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Yanagaki, Yoshihiro Shirai, Ryoga Hamura, Tomohiko Taniai, Yohta Shimada, Takashi Horiuchi, Naoki Takada, Nobuhiro Saito, Toya Ohashi, Toru Ikegami
  • 学会等名: The 33rd Meeting of Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery.
• [学会発表] 膵臓癌に対するセラミド代謝制御による抗腫瘍効果の分子生物学的機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷合智彦，白井祥睦，嶋田洋太， 羽村凌雅，柳垣 充，古川賢英，春木孝一郎，河合裕成，恩田真二，坂本太郎，後町武志，宇和川匡，島田周，田中真二，池上徹
  • 学会等名: 第32回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Gene therapy targeting lysosomal enzymes in pancreatic cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Yanagaki M, Hamura R, Taniai T, Ikegami T.
  • 学会等名: IASGO-CME Advanced Post-Graduate Course in Ngaasaki 2021.
  • 国際学会
• [学会発表] Lysosome酵素に着目した革新的療法の開発～癌代謝メカニズムへの新たなアプローチ～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 白井祥睦, 池上 徹, 羽村凌雅, 谷合智彦, 柳垣 充, 堀内 尭, 嶋田洋太, 鐘ヶ江裕美, 坪井一人, 岡本安雄, 後町武志, 大橋十也, 大木隆生
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会