| 研究実績の概要 |
細胞形質膜を構成するスフィンゴ脂質の一つであるセラミドは、シグナル伝達分子として細胞内でのアポトーシスやオートファジー誘導に関わることが知られている。申請者の研究グループは、セラミドとホスファチジルコリンからスフィンゴミエリン (SM) を合成するSM合成酵素2 (SMS2)の欠損マウスでは、炎症性大腸発癌モデルでの発癌率が抑制されることを明らかにし、これはSMS2欠損によるセラミドの蓄積であることが示唆された。一方、大腸における遺伝子変異の蓄積による多段階発癌でのスフィンゴ脂質量や関連酵素活性の変化はよくわかっていないため、本研究の目的としては、大腸特異的APC欠損マウス、及びヒト大腸癌部位の大腸癌組織を用いてセラミド量、SMS2活性の変化と発癌の関係を明らかにし、またSMS2-KOによる癌増殖抑制作用を明らかにすることである。そのために、大腸における多段階発癌経路であるAdenoma-carcinoma sequenceによる大腸癌のスフィンゴ脂質量や関連酵素活性の変化をヒト大腸癌、及び大腸癌自然発生モデルマウス（CDX2P-NLS-Cre, APC+/flox）で解析を行い、さらにCDX2P-NLS-Cre, APC+/flox とSMS2欠損マウスを交配し、SMS2KOによるアポトーシス亢進や炎症抑制作用が大腸癌の自然発癌に関与するかどうかを明らかにする。現在、最初の目的である大腸癌自然発生モデルマウスでの発がん確認と生存曲線の確認を行っている。今後は、大腸癌自然発生モデルマウスにおける腫瘍免疫の解析を行うため、フローサイトメトリーにて大腸内のヘルパーT細胞、細胞毒性T細胞、ナチュラルキラー細胞等の免疫細胞数や割合を測定していく予定である。
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