メチオニン制限による膵癌新規治療の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17697
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 三宅 謙太郎 横浜市立大学, 医学部, 助教 (40856283)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 膵癌 / メチオニン / TRAIL-R2

研究実績の概要

腫瘍のメチオニン依存性をターゲットとした膵癌の新規治療の開発を目指す。我々は既にin vitroでメチオニン制限により膵癌細胞のTNF-α関連アポトーシス誘導リガンド受容体（TRAIL-R2）発現量が増加することを確認しており、TRAIL-R2agonistの治療効果を増強する可能性があると考えた。メチオニン制限はin vitroで膵癌細胞におけるtigatuzumabの効果を増強し，カスパーゼ活性やアポトーシス誘導効果を増加させた．メチオニン制限は膵癌細胞におけるTRAIL-R2の発現を増加させた一方で，正常線維芽細胞におけるTRAIL-R2の発現には影響を与えなかった．また TRAIL-R2の発現を抑制するMAGED2タンパクが，メチオニン制限により膵癌細胞で減少した一方，正常線維芽細胞では変化が見られなかった。膵癌細胞におけるMAGED2 mRNAの発現量は，メチオニン制限による変化は見られなかった。メチオニン制限同所移植膵癌マウスモデルでは，rMETaseによるメチオニン制限は腫瘍のTRAIL-R2の発現を増加させ，tigatuzumabによるアポトーシスを増強した。またrMETaseとtigatuzumabの併用療法群のみで腫瘍の縮小を認めた。今回の結果から，メチオニン制限は膵癌細胞特異的にTRAIL-R2の発現を増加させることで，tigatuzumabのアポトーシス 誘導効果を増強することが示唆された．TRAIL-R2発現の増加は，メチオニン制限がMAGED2 mRNAの翻訳過程に影響を与え，MAGED2タンパクの発現量が減少することで引き起こされる可能性が示唆された。
メチオニン制限は膵癌においてTRAIL-R2の発現を増加することで，抗TRAIL-R2療法の効果を増強することを示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

順調に動物実験も終了し、メチオニン制限がTRAIL-R2agonistの治療効果を増強することを示し、論文発表した。

今後の研究の推進方策

今後はメチオニン制限が引き起こす分子生物学的変化をプロテオーム解析を用いて網羅的に解析し、その機序や、新たな治療標的となる蛋白を同定していく。

次年度使用額が生じた理由

プロテオーム解析結果の評価、候補蛋白の選出に時間がかかったため。

研究成果

• [雑誌論文] Oral recombinant methioninase increases TRAIL receptor-2 expression to regress pancreatic cancer in combination with agonist tigatuzumab in an orthotopic mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Jun Yamamoto, Kentaro Miyake, Qinghong Han, Yuying Tan, Sachiko Inubushi, Norihiko Sugisawa, Takashi Higuchi, Yoshihiko Tashiro, Hiroto Nishino, Yuki Homma, Ryusei Matsuyama, Sant P Chawla, Michael Bouvet, Shree Ram Singh, Itaru Endo, Robert M Hoffman
  • 雑誌名: Cancer Letter 巻: 492 ページ: 174-184
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.07.034.
  • 査読あり