研究課題
本年度は、LUX-Lung 8 試験（Soriaら、Lancet Oncol 2015）で同定された臨床的意義の不明なHER2変異（VUS：Variants of Unknown Significance）について検討を行った。LUX-Lung 8 試験は、ⅢB/Ⅳ期の肺扁平上皮がん患者を対象とし、EGFR-TKIであるアファチニブとエルロチニブの効果を比較検証した第Ⅲ相試験であり、その二次解析では（Gossら、JAMA Oncol 2018）、10種類のHER2遺伝子のVUSが報告されている。この10種類のHER2遺伝子をIL-3依存性細胞株である、マウスpro-B細胞株（Ba/F3細胞）に導入し、人工的な腫瘍細胞モデルを作成した。これらのHER2遺伝子のVUSの腫瘍原性を、IL-3除去下での増殖能を検証することで評価し、E395K変異、G815R変異、R929W変異で腫瘍原性があることを確認した。これらの変異を有する人工的な腫瘍細胞モデルに対して、アファチニブとエルロチニブを含む種々のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）の効果をMTTアッセイで評価し、すべての変異で、エルロチニブよりもアファチニブが有効であることを確認した。さらに、これらのMTTアッセイの結果を、Western Blottingでも確認した。
2: おおむね順調に進展している
LUX-Lung 8 試験の二次解析で同定された、すべてのHER2遺伝子のVUSの腫瘍原性を検討し、IL-3非依存的に増殖した細胞については、予定していたすべてのTKIについて、その感受性の評価を終えた。
LUX-Lung 8 試験の二次解析では、HER2変異に加え、14個の臨床的意義の不明なHER4変異が報告されている。今後はこれらのHER4遺伝子のVUSについても、その腫瘍原性の有無の確認や、最適なTKIの検討を行う予定である。
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