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慢性的に痛みが持続している状態において、ノルアドレナリン作動性神経系の青斑核から内側前頭前野皮質に投射する経路による痛み修飾作用は経時的に変化し
ている可能性がある。逆行性アデノ随伴ウィルスベクターを用いて、青斑核の投射先において神経活動を制御する薬理遺伝学(DREADD)のシステムを構築することが可能であった。逆行性のウィルスベクターを内側前頭前野皮質に投与した遺伝子改変動物に神経障害性疼痛モデル(Spinal nerve ligation)を作製して、経時的な行動解析を行った。内側前頭前野皮質ー青斑核の投射経路は、生理学的条件から、次第に痛み促進性へと変化することが明らかになった。また、von Frey filamentによって誘発される痛みだけでなく、自発痛の評価方法においても同様の結果が得られた。内側前頭前野皮質において細胞興奮性のマーカーであるcFOSの増加がみられたことから、ノルアドレナリンによって神経活動に対する興奮性の影響があったことが示された。内側前頭前野皮質におけるノルアドレナリン合成酵素(Dopamine-β-Hydroxylase)陽性線維の濃度は上昇していたが、トランスポーターには変化がなかったため、ノルアドレナリンの代謝は亢進していないことが示唆された。α１アドレナリン受容体は慢性期の神経障害性疼痛モデルにおいてα2アドレナリン受容体に相反して、von Frey filamentの機械的逃避閾値を上昇させる作用を示したが、免疫組織学的には神経障害性疼痛によって発現量が減少する結果となった。
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