限局性皮質異形成における体細胞変異、コピー数異常検出による遺伝的原因の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17936
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 藤田 京志 横浜市立大学, 医学部, 助教 (20805113)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 難治性てんかん / 体細胞変異 / 次世代シークエンス / mTOR / 単一遺伝子疾患

研究実績の概要

限局性皮質異形成や片側巨脳症等を認める64症例に対して、病変部脳組織と血液由来DNAを用いた解析により遺伝的原因の同定を行った。原因が判明したのは37症例でそのバリアントは生殖細胞系列バリアントが4個、病変部脳組織特異的な体細胞バリアントが35個であった。これらのバリアントのうち、３個は遺伝子コピー数の変化、36個は一塩基置換や小さいサイズの挿入欠失であった。
今回検出されたバリアントのうち、これまでに報告の少ないまたは新規の原因遺伝子としてPTPN11またはMAP2K1のバリアント、MTORのインフレームバリアントがある。これらについては培養細胞と発現ベクターを用いた実験により、以前より限局性皮質異形成や片側巨脳症の原因として考えられているｍTORパスウェイの活性化を確認することができたため、疾患の発症に関与していることが考えられた。
脳組織由来DNAでの遺伝子コピー数の変化を認めた2症例では、その領域に限局性皮質異形成の原因として知られている遺伝子であるTSC1またはDEPDC5が含まれていた。DEPDC5遺伝子を含むCNVを有する症例は同遺伝子に体細胞バリアントも有しており、以前より少数の症例で報告されている2ヒットであることが示唆された。
限局性皮質異形成や片側巨脳症はmTORパスウェイ上に位置する遺伝子の一塩基置換や小さいサイズの挿入欠失が解析対象とされていることが多いが、本研究において検出されたRAS/MAPKパスウェイ上にある遺伝子（PTPN11、MAP2K1）や体細胞CNVにも着目していく必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] An integrated genetic analysis of epileptogenic brain malformed lesions (2023)
  • 著者名/発表者名: A. Fujita, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 11 ページ: 33
  • DOI: 10.1186/s40478-023-01532-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incomplete hippocampal inversion in patients with mutations in genes involved in sonic hedgehog signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: T. Higashijima, H. Shirozu, H. Saitsu, M. Sonoda, A. Fujita, H. Masuda, T. Yamamoto, N. Matsumoto and S. Kameyama
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 9 ページ: e14712
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e14712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three KINSSHIP syndrome patients with mosaic and germline AFF3 variants (2023)
  • 著者名/発表者名: Y. Inoue, N. Tsuchida, N. Okamoto, S. Shuichi, K. Ohashi, S. Saitoh, A. Ogawa, K. Hamada, M. Sakamoto, N. Miyake, K. Hamanaka, A. Fujita, E. Koshimizu, S. Miyatake, T. Mizuguchi, K. Ogata, Y. Uchiyama and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 103 ページ: 590-595
  • DOI: 10.1111/cge.14292
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NONO variant that causes developmental delay and cardiac phenotypes (2023)
  • 著者名/発表者名: T. Itai, A. Sugie, Y. Nitta, R. Maki, T. Suzuki, Y. Shinkai, Y. Watanabe, Y. Nakano, K. Ichikawa, N. Okamoto, Y. Utsuno, E. Koshimizu, A. Fujita, K. Hamanaka, Y. Uchiyama, N. Tsuchida, N. Miyake, K. Misawa, T. Mizuguchi, S. Miyatake and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13 ページ: 975
  • DOI: 10.1038/s41598-023-27770-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP1A3-related early childhood onset developmental and epileptic encephalopathy responding to corpus callosotomy: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: K. Moriyama, T. Mizuno, T. Suzuki, M. Inaji, T. Maehara, A. Fujita, M. Kato and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 45 ページ: 77-81
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2022.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain monoamine vesicular transport disease caused by homozygous SLC18A2 variants: A study in 42 affected individuals (2023)
  • 著者名/発表者名: K. Saida, others , A. Fujita, Y. Uchiyama, T. Mizuguchi, S. Miyatake, N. Miyake, R. M. Elshafie, K. Salayev, U. Guliyeva, F. S. Alkuraya, J. G. Gleeson, K. G. Monaghan, K. G. Langley, H. Yang, M. Motavaf, S. Safari, M. Alipour, K. Ogata, A. E. X. Brown, J. R. Lupski, H. Houlden and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Genet Med 巻: 25 ページ: 90-102
  • DOI: 10.1016/j.gim.2022.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel homozygous CHMP1A variant arising from segmental uniparental disomy causes pontocerebellar hypoplasia type 8 (2023)
  • 著者名/発表者名: M. Sakamoto, T. Shiiki, S. Matsui, N. Okamoto, E. Koshimizu, N. Tsuchida, Y. Uchiyama, K. Hamanaka, A. Fujita, S. Miyatake, K. Misawa, T. Mizuguchi and N. Matsumoto
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 68 ページ: 247-253
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01098-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distal arthrogryposis in a girl arising from a novel TNNI2 variant inherited from paternal somatic mosaicism (2023)
  • 著者名/発表者名: R. Seyama, Y. Uchiyama, Y. Kaneshi, K. Hamanaka, A. Fujita, N. Tsuchida, E. Koshimizu, K. Misawa, S. Miyatake, T. Mizuguchi, S. Makino, A. Itakura, N. Okamoto and N. Matsumoto
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 68 ページ: 363-367
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01117-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale discovery of novel neurodevelopmental disorder-related genes through a unified analysis of single-nucleotide and copy number variants (2022)
  • 著者名/発表者名: K. Hamanaka, N. Miyake, T. Mizuguchi, S. Miyatake, others, E. Koshimizu, A. Fujita, B. Erturk, Y. Hiraki, G. S. Ch'ng, M. Kato, N. Okamoto, A. Takata and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Genome Medicine 巻: 14 ページ: 40
  • DOI: 10.1186/s13073-022-01042-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amelioration of a neurodevelopmental disorder by carbamazepine in a case having a gain-of-function GRIA3 variant (2022)
  • 著者名/発表者名: K. Hamanaka, K. Miyoshi, J. H. Sun, K. Hamada, T. Komatsubara, K. Saida, N. Tsuchida, Y. Uchiyama, A. Fujita, T. Mizuguchi, B. Gerard, A. Bayat, B. Rinaldi, M. Kato, J. Tohyama, K. Ogata, Y. S. Shi, K. Saito, S. Miyatake and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 141 ページ: 283-293
  • DOI: 10.1007/s00439-021-02416-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo heterozygous variants in KIF5B cause kyphomelic dysplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Itai, Z. Wang, G. Nishimura, H. Ohashi, L. Guo, Y. Wakano, T. Sugiura, H. Hayakawa, M. Okada, T. Saisu, A. Kitta, H. Doi, K. Kurosawa, Y. Hotta, K. Hosono, M. Sato, K. Shimizu, K. Takikawa, S. Watanabe, N. Ikeda, M. Suzuki, A. Fujita, Y. Uchiyama, N. Tsuchida, S. Miyatake, N. Miyake, N. Matsumoto and S. Ikegawa
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 102 ページ: 3-11
  • DOI: 10.1111/cge.14133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patients with biallelic GGC repeat expansions in NOTCH2NLC exhibiting a typical neuronal intranuclear inclusion disease phenotype (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Kameyama, T. Mizuguchi, H. Doi, S. Koyano, M. Okubo, M. Tada, H. Shimizu, H. Fukuda, N. Tsuchida, Y. Uchiyama, E. Koshimizu, K. Hamanaka, A. Fujita, K. Misawa, S. Miyatake, K. Kanai, F. Tanaka and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Genomics 巻: 114 ページ: 110469
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2022.110469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing analysis of Japanese autism spectrum disorder case-control sample supports an increased burden of synaptic function-related genes (2022)
  • 著者名/発表者名: H. Kimura, M. Nakatochi, B. Aleksic, J. Guevara, M. Toyama, Y. Hayashi, H. Kato, I. Kushima, M. Morikawa, K. Ishizuka, T. Okada, Y. Tsurusaki, A. Fujita, N. Miyake, T. Ogi, A. Takata, N. Matsumoto, J. Buxbaum, N. Ozaki and J. Sebat
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 12 ページ: 265
  • DOI: 10.1038/s41398-022-02033-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid and comprehensive diagnostic method for repeat expansion diseases using nanopore sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Miyatake, E. Koshimizu, A. Fujita, et al.
  • 雑誌名: NPJ Genom Med 巻: 7 ページ: 62
  • DOI: 10.1038/s41525-022-00331-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monogenic causes of pigmentary mosaicism (2022)
  • 著者名/発表者名: K. Saida, P. F. Chong, A. Yamaguchi, N. Saito, H. Ikehara, E. Koshimizu, R. Miyata, A. Ishiko, K. Nakamura, H. Ohnishi, K. Fujioka, T. Sakakibara, H. Asada, K. Ogawa, K. Kudo, E. Ohashi, M. Kawai, Y. Abe, N. Tsuchida, Y. Uchiyama, K. Hamanaka, A. Fujita, et al.
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 141 ページ: 1771-1784
  • DOI: 10.1007/s00439-022-02437-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and clinical landscape of childhood cerebellar hypoplasia and atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: M. Sakamoto, K. Iwama, others, C. Ohba, S. Ito, H. Saitsu, K. Saida, N. Tsuchida, Y. Uchiyama, E. Koshimizu, A. Fujita, K. Hamanaka, K. Misawa, S. Miyatake, T. Mizuguchi, N. Miyake and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Genet Med 巻: 24 ページ: 2453-2463
  • DOI: 10.1016/j.gim.2022.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic variants detected by RNA sequencing in Cornelia de Lange syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: R. Seyama, Y. Uchiyama, J. R. M. Ceroni, V. E. H. Kim, I. Furquim, R. S. Honjo, M. A. A. Castro, L. V. L. Pires, H. Aoi, K. Iwama, K. Hamanaka, A. Fujita, N. Tsuchida, E. Koshimizu, K. Misawa, S. Miyatake, T. Mizuguchi, S. Makino, A. Itakura, D. R. Bertola, C. A. Kim and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Genomics 巻: 114 ページ: 110468
  • DOI: 10.1016/j.ygeno.2022.110468
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distal 2q duplication in a patient with intellectual disability (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki, H. Osaka, N. Miyake, A. Fujita, Y. Uchiyama, R. Seyama, E. Koshimizu, S. Miyatake, T. Mizuguchi, S. Takeda and N. Matsumoto
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 9 ページ: 39
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00215-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detecting the NOTCH2NLC Repeat Expansion in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Mitsuhashi, A. Fujita, N. Matsumoto
  • 雑誌名: Genomic Structural Variants in Nervous System Disorders (Part of the Neuromethods book series) 巻: 182 ページ: 121-138
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2357-2_7