てんかんに着目したくも膜下出血後早期脳損傷の病態解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K17963
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 川北 文博 三重大学, 医学部附属病院, 医員 (90608952)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: くも膜下出血 / テネイシンC

研究実績の概要

テネイシンCノックアウトマウスと野生型マウス（メス：20-25g）をそれぞれsham群とくも膜下出血群の2群づつの計4群にランダムに分け、Stroke Therapy Academic Industry Roundtable（STAIR）が提唱する動物実験指針に準じ、評価項目は全て盲検的に検討した。くも膜下出血モデルはくも膜下出血の急性期モデルとして確立している血管内穿通法により作成し、経頭蓋電極により持続的に脳波をモニターし、テネイシンCノックアウトによりくも膜下出血後てんかんの重症度や頻度が軽減することを明らかにした。さらに野生型マウスのくも膜下出血モデルに抗てんかん薬を投与し、くも膜下出血後てんかんを抑制することで、テネイシンC誘導および神経細胞のアポトーシス発生が抑制されることを明らかにした。テネイシンCが神経細胞アポトーシスを引き起こす分子病態や細胞内情報伝達機構の解析ではToll様受容体4、上皮成長因子受容体、代表的なmitogen-activated protein kinaseであるextracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2、c-Jun N-terminal kinase (JNK)およびp38、cleaved caspase-3やサイトカインが関与することを明らかにした。また、各分子の発現細胞を同定するため、神経細胞のマーカーであるNeuN、astrocyteのマーカーであるglial fibrillary acidic protein、内皮細胞のマーカーであるCD34との多重免疫染色をおこなった。さらに別のマトリセルラー蛋白であるペリオスチンもまたくも膜下出血後のアポトーシスに関与し、抗てんかん薬により抑制されることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma SPARC Elevation in Delayed Cerebral Ischemia After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Kawakita F, Oinaka H, Suzuki Y, Nampei M, Kitano Y, Nishikawa H, Fujimoto M, Miura Y, Yasuda R, Toma N, Suzuki H; pSEED group
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s13311-023-01351-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Apoptotic Effects of AMPA Receptor Antagonist Perampanel in Early Brain Injury After Subarachnoid Hemorrhage in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawakita F, Nakano F, Kanamaru H, Asada R, Suzuki H
  • 雑誌名: Transl Stroke Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12975-023-01138-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of New-Generation Antiepileptic Drug Prophylaxis on Delayed Neurovascular Events After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Miura Y, Yasuda R, Yago T, Mizutani H, Ichikawa T, Miyazaki T, Kitano Y, Nishikawa H, Kawakita F, Fujimoto M, Toma N
  • 雑誌名: Transl Stroke Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12975-022-01101-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma Fibulin-5 Levels as an Independent Predictor of a Poor Outcome after an Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Oinaka H, Nakajima H, Nampei M, Kawakita F, Miura Y, Yasuda R, Toma N, Suzuki H, pSEED Group
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 ページ: 15184
  • DOI: 10.3390/ijms232315184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of glutamate in brain injuries after subarachnoid hemorrhage (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakita F, Kanamaru H, Asada R, Suzuki Y, Nampei M, Nakajima H, Oinaka H, Suzuki H
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 37 ページ: 1041-1051
  • DOI: 10.14670/HH-18-509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroelectric Mechanisms of Delayed Cerebral Ischemia after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Kawakita F, Asada R
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 ページ: 3102
  • DOI: 10.3390/ijms23063102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of AMPA (α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazole Propionate) Receptor Reduces Acute Blood-Brain Barrier Disruption After Subarachnoid Hemorrhage in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakita F, Kanamaru H, Asada R, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Suzuki H
  • 雑誌名: Transl Stroke Res 巻: 13 ページ: 326-337
  • DOI: 10.1007/s12975-021-00934-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clarithromycin Ameliorates Early Brain Injury After Subarachnoid Hemorrhage via Suppressing Periostin-Related Pathways in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanamaru H, Kawakita F, Nishikawa H, Nakano F, Asada R, Suzuki H
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: 18 ページ: 1880-1890
  • DOI: 10.1007/s13311-021-01050-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher Plasma Osteopontin Concentrations Associated with Subsequent Development of Chronic Shunt-Dependent Hydrocephalus After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (2022)
  • 著者名/発表者名: Asada R, Nakatsuka Y, Kanamaru H, Kawakita F, Fujimoto M, Miura Y, Shiba M, Yasuda R, Toma N, Suzuki H; pSEED group
  • 雑誌名: Transl Stroke Res 巻: 12 ページ: 808-816
  • DOI: 10.1007/s12975-020-00886-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrovascular pathophysiology of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Kanamaru H, Kawakita F, Asada R, Fujimoto M, Shiba M
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 36 ページ: 143-158
  • DOI: 10.14670/HH-18-253
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] くも膜下出血の治療：現状と展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀謙、川北文博、浅田玲緒尚、山本篤志、宮崎敬大、山中拓也、佐藤丈典、辻 正範、 西川拓文、藤本昌志、三浦洋一、安田竜太、当麻直樹
  • 雑誌名: 脳外誌 巻: 31 ページ: 513-520
  • 査読あり
• [学会発表] くも膜下出血後の脳血管攣縮と血中 Periostin 濃度との関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 老中博紀、川北文博、鈴木秀謙
  • 学会等名: 第39回SAH/スパズム・シンポジウム
• [学会発表] マウスくも膜下出血モデルにおけるハプトグロビン投与による脳血管攣縮抑制効果 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川北文博、鈴木秀謙
  • 学会等名: 第39回SAH/スパズム・シンポジウム
• [学会発表] Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) はくも膜下出血後の遅発性脳虚血において上昇する (2023)
  • 著者名/発表者名: 中島英貴、川北文博、鈴木秀謙
  • 学会等名: 第39回SAH/スパズム・シンポジウム
• [学会発表] 脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血と血漿 Fibulin-5濃度との関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木有芽、川北文博、鈴木秀謙
  • 学会等名: 第48回日本脳卒中学会学術集会
• [学会発表] 動脈瘤性くも膜下出血後の血中 PEDF 濃度上昇は転帰不良と関連する (2023)
  • 著者名/発表者名: 南平麻衣、川北文博、鈴木秀謙
  • 学会等名: 第48回日本脳卒中学会学術集会
• [学会発表] マウスくも膜下出血モデルにおけるAMPA受容体拮抗薬の脳保護効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川北文博、浅田玲緒尚、三浦洋一、安田竜太、当麻直樹、鈴木秀謙
  • 学会等名: 第22回日本分子脳神経外科学会
• [学会発表] マウスくも膜下出血モデルにおける上皮成長因子受容体阻害剤の神経アポトーシス抑制効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中野芙美、金丸英樹、川北文博、劉 磊、中塚慶徳、西川拓文、岡田 健、芝 真人、鈴木秀謙
  • 学会等名: 第22回日本分子脳神経外科学会