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アキレス腱断裂の保存治療および手術治療後の再断裂は実臨床における最大の問題点であり、腱損傷の修復過程における過度の瘢痕組織形成による腱の剛性増加、力学的な強度の低下が要因となる。近年では老化細胞が分泌する炎症性サイトカインや増殖因子が周囲細胞の老化を誘発し、組織の線維化を誘導することが明らかとなってきた。腱の退行性変化「変性」はアキレス腱断裂の主因であるが、腱組織における細胞老化と変性、線維化の関連は未だ不明である。本研究の目的は線維化・瘢痕形成や異所性骨化を標的とした腱損傷治療の確立に向けて、腱での細胞老化と組織線維化に関する分子機構を解明することである。
腱組織特異的な遺伝子改変マウスを用いて腱組織の表現型および腱損傷モデルによる形態組織学的評価、腱靭帯関連遺伝子やmicroRNAの発現解析、歩行動作の動画解析による機能的評価を行なった結果、対照マウスと比較して遺伝子改変マウスにおける腱の形態組織学的な変化や歩行時の足関節可動域の変化が観察された。また遺伝子改変マウスのアキレス腱において発現変化の大きい遺伝子やmicroRNAを同定し、腱損傷モデルにおいては瘢痕形成や異所性骨化が促進されていた。さらに腱修復過程における過度の瘢痕形成や骨化(石灰化)シグナルを標的とした薬剤投与によるマウス腱損傷モデルの修復効果を解析したところ、薬剤投与により腱損傷モデルでは形態組織学的に良好な腱修復と異所性骨化の抑制を確認でき、腱関連遺伝子の発現量は増加しており、動画解析では腱損傷による足関節の動態異常が薬剤投与群では非投与群と比較して改善していた。また単離した腱由来線維芽細胞を使用した実験系において同薬剤の添加は、腱修復に重要と推察されるmicroRNAの発現および細胞内の腱関連遺伝子と線維化マーカーの遺伝子発現を変化させることを確認した。
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